Неспецифическая иммунотерапия туберкулеза
М.И. Перельман
Существуют различные классификации иммуномодуляторов.
Классификация, предложенная М.М. Авербахом (1980), предполагает выделение иммуномодуляторов, специфических для туберкулёзного воспаления (туберкулин, вакцина БЦЖ), и неспецифических средств (левамизол, препараты тимуса, натрия нуклеинат, метилурацил и др.).
В практике фтизиатрии в последнее время наиболее распространено применение таких современных иммуномодулирующих средств, как интерферон лейкоцитарный человеческий, полиоксидоний, ликопид, глутоксим, интерлейкин-2 человека рекомбинантный.
В то же время не утратили своего значения неспецифические иммуномодулирующие средства, длительное время применяющиеся во фтизиатрии: левамизол, натрия нуклеинат, метилурацил, препараты тимуса и другие, а также такие средства специфической иммунотерапии больных туберкулёзом, как туберкулин и вакцина БЦЖ.
В соответствии с классификацией, предложенной P.M. Хаитовым и Б.В. Пинегиным (1996, 2002), выделяют:
- препараты микробного происхождения — вакцина БЦЖ, туберкулин, пирогенал, продигиозан, рибомунил, натрия нуклеинат,
- препараты эндогенного происхождения, в том числе тимусного (тимуса экстракт, имунофан и др.);
- препараты костно-мозгового происхождения (миелопид);
- цитокины: интерферон лейкоцитарный человеческий, ИЛ-1р, ИЛ-2, молграмостим;
- синтетические и полусинтетические (левамизол, глутоксим, полиоксидоний, ликопид).
ИНТЕРЛЕЙКИН-2 ЧЕЛОВЕКА РЕКОМБИНАНТНЫЙ
Структурный и функциональный аналог эндогенного ИЛ-2, выделен из клеток непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ-2 человека. Спектр иммунотропных эффектов ИЛ-2 человека рекомбинантного (ронколейкина) включает восстановление синтеза эндогенного ИЛ-2 активированными CD4+- и СD8+-клeтками.
Механизм действия:
- компенсирует дефицит эндогенного ИЛ-2,
- воздействует на клетки-мишени: NK-клетки, Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты, В-лимфоциты, моноциты, являясь для них фактором активации пролиферации и дифференцировки,
- отменяет иммунологическую толерантность, предохраняет активированные Т-клетки от преждевременной гибели,
- осуществляет взаимодействие и регуляцию механизмов врождённого и приобретенного иммунитета,
- стимулирует реализацию зависимого и независимого от антигена иммунного ответа, влияет на клеточное и гуморальное звенья иммунитета.
Показания к назначению:
- клинические: деструктивный туберкулёз лёгких с преобладанием экссудативного характера воспаления (в т. ч. вызванный лекарственно-устойчивыми штаммами микобактерий туберкулёза). Фиброзно-кавернозный туберкулёз лёгких в фазе некупируемого прогрессирования процесса с массивным бактериовыделением на фоне проводимой полихимиотерапии.
- иммунологические: недостаточность клеточного звена иммунитета (количество лимфоцитов <18%, РБТЛ с ФГА <50%, РБТЛ на ППД-Л <3%, продукция индуцированного ФГА ИЛ-2 <10,0 ЕД/мл); при снижении содержания лимфоцитов <1200 кл/мл. зрелых Т-лимфоцитов <55%. индекса CD4/CD8 <1,5, РБТЛ на ФГА <50%, РБТЛ на ППД <3% и индуцированной ФГА продукции ИЛ-2 <5 ЕД/мл у больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом в период подготовки к операции.
Схемы применения (А.В. Елькин, Б.Е. Кноринг, Л.А. Иванова и др., 2002):
- при прогрессирующих, остропрогрессирующих формах туберкулёза лёгких (инфильтративная, диссеминированная; казеозная пневмония): внутривенное капельное введение через день троекратно (в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида, стабилизатор инфузионной среды — сывороточный человеческий альбумин 10% — 10 мл). Скорость введения 10-14 капель в минуту. Разовая доза 500 000 ME; курсовая доза 1500 000 ME.
- при прогрессирующем фиброзно-кавернозном туберкулёзе лёгких: стандартная схема (курсовая доза 3 млн ME) — по 1 млн ME через 48 ч троекратно; пролонгированная схема (курсовая доза 7 млн ME) – первая неделя по 1 млн ME через 48 ч троекратно, далее по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение 2 нед.
Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 0,25 мг (250 000 ME), 5 мг (500 000 ME), 1 мг (1 000 000 ME) лиофильно высушенного препарата.
ИНТЕРЛЕЙКИН-1 р ЧЕЛОВЕКА РЕКОМБИНАНТНЫЙ
Препарат получен путём генной инженерии из E. colli. Интерлейкин-1р человека рекомбинантный (беталейкин) — полипептид с молекулярной массой 18 кДа.
Механизм действия:
- повышает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов;
- индуцирует дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов;
- усиливает ИЛ-2-зависимую пролиферацию клеток;
- увеличивает антителообразование.
Показания к назначению:
клинические: впервые выявленный туберкулёз лёгких ограниченной протяжённости с преобладанием продуктивного типа тканевой реакции (с деструкцией и без неё); сохранение средних размеров продуктивных фокусов в лёгочной ткани и «остаточных» полостей на 4-5 мес лечения независимо от исходной формы туберкулёза лёгких;
иммунологические: количество лимфоцитов <18%; РБТЛ на ППД-Л <3% или >5%. при индуцированной ФГА продукции ИЛ-2 в пределах нормы (>10.0 ЕД/мл).
Способ применения (А.В. Елькин, Б.Е. Кноринг, Л.А. Иванова и др.. 2005): применяют в дозе 5 нг/кг, растворяют в 500.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Вводят внутривенно капельно в течение 3 ч, ежедневно, курс – 5 процедур.
Форма выпуска: ампулы (флаконы) из нейтрального стекла, содержащие 0.001 мг (1000 нг), 0,0005 мг (500 нг), 0,00005 мг (50 нг) лиофилизированного препарата.
ПОЛИОКСИДОНИЙ
Полиоксидоний — сополимер окси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)- 1,4-этиленпиперазиний бромида — высокомолекулярное физиологически активное соединение, обладающее выраженной иммунотропностью.
Механизм действия:
- иммуномодулятор, восстанавливает и активирует функции трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных тканевых макрофагов, циркулирующих фагоцитов крови, оседлых фагоцитов ретикулоэндотелиальной ткани;
- детоксикант: способность функциональных групп полиоксидония взаимодействовать с высоко-реакционноспособными соединениями;
- антиоксидант;
- стабилизатор мембран.
Обладает выраженными дезинтоксикационными свойствами, не вызывает аллергических реакций, хорошо переносится больными, хорошо сочетается с антибиотиками, антигистаминными препаратами и кортикостероидами; препарат применяют при различной инфекционной и неинфекционной патологии.
Нормализация иммунного статуса у больных туберкулёзом при применении полиоксидония проявляется быстрым выведением ЦИК, стимуляцией ранее утраченной функциональной активности клеток макрофагального звена.
Полиоксидоний активирует как кислородозависимые, так и кислородонезависимые механизмы бактерицидности фагоцитов. Клетками-мишенями для полиоксидония являются прежде всего моноциты/макрофаги, нейтрофилы и NK-клеткн.
Включение полиоксидония в комплексную терапию больных туберкулёзом лёгких оказывает выраженное клиническое действие, проявляющееся ликвидацией интоксикации в более короткие сроки, ускорением процессов рассасывания инфильтративных изменений и закрытия деструкции лёгочной ткани.
В результате иммунотерапии полиоксидонием отмечают повышение поглотительной способности моноцитов, увеличение относительного содержания СD3+-лимфоцитов, снижение первоначально повышенной функциональной активности нейтрофилов, оцениваемой в хемилюминесцентных тестах.
По характеру воздействия на иммунную систему полиоксидоний является истинным иммуномодулятором: повышает пониженные и снижает повышенные показатели функциональной активности нейтрофилов, не оказывая влияния на неизменённые иммунологические показатели.
Показания к назначению у больных туберкулёзом органов дыхания:
- клинические: активный туберкулёз лёгких с наличием общей интоксикации организма, инфильтрации, деструкции лёгочной ткани, прогрессирующие и остро прогрессирующие формы туберкулёза лёгких. Показания к эндобронхиальному введению полиоксидония: туберкулёз бронхов, деструктивные формы туберкулёза лёгких.
- иммунологические: высокий уровень IgA в сыворотке крови (400 мг/дл и выше), высокий уровень спонтанной люминолзависимой хемилюминесценции (Л3ХЛ) (30 мВ/мин), низкий уровень спонтанной ЛЗХЛ (1,5 мВ/мин и ниже), низкое относительное содержание лимфоцитов в периферической крови (20% и ниже).
Способ применения (В.А. Стаханов, Б.В. Пинегин, Н.Д. Медуницына, С.С. Аршинова, Е.В. Костенко, 2006): внутримышечное и эндобронхиальное (ультразвуковые ингаляции) введение полиоксидония по 6 мг 2 раза в неделю — 10 инъекций в течение 5 нед.
Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 0,006 г полиоксидония.
ИНТЕРФЕРОН ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ
Представляет собой комплекс природных интерферонов-а и других цитокинов первой фазы иммунного ответа (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-12, ФНО-а, факторы ингибиции миграции макрофагов и лейкоцитов) в их естественном соотношении, обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и детоксицирующим действием.
Механизм действия
- нормализация фагоцитарной функции и активности В-лимфоцитов;
- стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет с преимущественной активацией Т-хелперов первого типа: активация лимфоцитов проявляется стимуляцией дифференцировки Т-лимфоцитов, нормализацией соотношения CD4+/ CD8+ , стимуляцией лимфоидной инфильтрации воспалительных очагов;
- активация всех параметров фагоцитоза: киллинговой функции, числа фагоцитирующих клеток и их активности;
- нормализация гематологических показателей (устранение лейкоцитоза, лейкопении. нормализация количества тромбоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эритроцитов).
- Включение препарата в комплексную терапию больных туберкулёзом способствует ускорению регрессии симптомов интоксикации, а также улучшению переносимости противотуберкулёзных препаратов.
Показания к назначению:
- клинические: впервые выявленные формы активного туберкулёза лёгких — ограниченные и распространённые; преимущественно экссудативный тип воспалительной реакции.
- иммунологические: стимулирующее влияние лейкинферона на фагоцитарную активность полиморфноядерных лейкоцитов в тесте in vitro, в клиническом анализе крови — изменения лейкоцитарной формулы.
Способ применения (В.П. Кузнецов. Н.А. Васильев, Н.Д. Медуницына, Т.И. Шаркова, Е.П. Тяк, 1997): внутримышечное, эндобронхиальное введение (ультразвуковые ингаляции), а также сочетание путей введения. Разовая доза 10 000 ME; курсовая доза 100000-160000 ME.
Возможно внутриплевральное, эндолимфатическое, а также эндобронхиальное (при эндоскопическом исследовании) введение препарата. Минимальный курс лечения составляет 3-4 нед, однако желательны более длительные курсы (по 3-6 мес и более) до достижения стабильной ремиссии.
Форма выпуска: ампулы из нейтрального стекла, содержащие 10 тыс. ME по интерферону-а.
ЛИКОПИД
Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) – препарат мурамилпептидного ряда, обладающий иммунотропной активностью. По химической структуре — это N-ацетилглюкозаминил-ацетилмурамил-аланил-изоглютамин.
Препарат оказывает многостороннее воздействие на иммунную систему человека, стимулируя развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, стимулирует лейкопоэз, обладает антиинфекционной и противоопухолевой активностью.
Ликопид – синтетический аналог компонента клеточной стенки всех бактерий, обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами.
Механизм действия: главной точкой приложения ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, активируя которые ликопид повышает:
- активность лизосомальных ферментов:
- образование активных форм кислорода;
- поглощение и киллинг микробов;
- цитотоксические свойства по отношению к вирусинфицированным и опухолевым клеткам;
- экспрессию HLA-DR-антигенов;
- синтез цитокинов: ИЛ-1. ФНО, колониестимулирующего фактора, ИФН-у.
Иммунологический эффект при включении ликопида в комплексную терапию
больных туберкулёзом проявляется увеличением общего количества Т-лимфоцитов, усилением поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов.
Клинический эффект иммунотерапии ликопидом у больных туберкулёзом лёгких характеризуется ускорением процессов ликвидации общей интоксикации, рассасывания инфильтративных изменений и закрытия деструкции лёгочной ткани, а также прекращения бактериовыделения в более короткие сроки.
Показания к назначению:
клинические:
- впервые выявленные и хронические формы туберкулёза лёгких, в том числе распространённый инфильтративный туберкулёз, казеозная пневмония, прогрессирование хронических форм туберкулёза;
- формы туберкулёза лёгких с интоксикацией, распространённым объёмом поражения, деструкцией лёгочной ткани, массивным бактериовыделением;
- при замедленной клинико-рентгенологической регрессии туберкулёзных изменений в лёгких;
- при сочетании туберкулёза с воспалительными неспецифическими заболеваниями органов дыхания;
иммунологические:
- снижение поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов; снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов и их субпопуляций;
- дисбаланс хелперов и цитотоксических лимфоцитов при нормальном содержании Т-клеток.
Способ применения (А.С. Свистунова. Б.В. Пинегин. В.И. Литвинов, В.Я. Гергерт и др., 2002):
- при ограниченных формах туберкулёза органов дыхания, протекающих со скудным бактериовыделением, без деструкции или с небольшой полостью распада в лёгочной ткани и замедленной регрессией поражения — 1-2 курса по 1 таблетке (10 мг) натощак в течение 10 дней подряд. Перерывы между курсами по 2 нед;
- при обширных, распространённых формах туберкулёза органов дыхания — по таблетке (10 мг) утром натощак 10 дней подряд двумя курсами;
- при хронических формах туберкулёза — 3 курса по 10 мг утром натощак 10 дней подряд с 2-недельными перерывами.
Форма выпуска: таблетки по 10 штук в блистере в двух дозировках — 1 мг и 10 мг.
ГЛУТОКСИМ
Глутоксим — бис-(гамма-глутамил)-цистеин-бис-глицин-динатриевая соль — относится к подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов. Препарат принадлежит к новому классу лекарственных средств — тиопоэтинам, которые модулируют внутриклеточные процессы тиолового обмена, способствуют инициации системы цитокинов, активации фагоцитоза и повышению активности тканевых макрофагов.
Являясь структурным аналогом окисленного глутатиона, глутоксим обладает высокой биодоступностью. Рядом исследователей была показана высокая эффективность глутоксима как средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами, острым и хроническим вирусным гепатитом В и С, а также с послеоперационными осложнениями.
В условиях эксперимента подтверждено, что в механизме лечебного действия глутоксима существенное значение имеет положительное влияние его на функциональную активность перитонеальных макрофагов: обнаружена стимуляция их поглотительной и переваривающей способности, а также продукции супероксидных радикалов.
Механизм действия:
- воздействует на окислительно-восстановительный метаболизм клетки;
- стимулирует эндогенную продукцию цитокинов и гомопоэтических факторов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО, ИФН, эритропоэтина;
- воспроизводит эффекты ИЛ-2 посредством экспрессии его рецепторов;
- оказывает дифференцированное воздействие на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза) клетки;
- производит системный цитопротективный эффект.
Клиническая эффективность глутоксима у больных туберкулёзом лёгких проявляется сокращением сроков ликвидации интоксикации, нормализации показателей клинического анализа крови (восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов), а также негативации мокроты у больных — бактериовыделителей.
Включение глутоксима в комплексное лечение туберкулёза позволяет добиться более выраженного рассасывания инфильтративных изменений в лёгочной ткани, перифокальной и перикавитарной инфильтрации, уменьшения размера очагов, частичной регрессии казеозно-пневмонических фокусов.
Способ применения (Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, М.В. Синицын, 2003): в составе комплексной терапии туберкулёза глутоксим применяют ежедневно в суточной дозе 60 мг (30 мг 2 раза в день) внутривенно или внутримышечно в течение 2 мес. После перехода специфического воспаления в продуктивную фазу назначают внутримышечно 1-2 раза в день 3 раза в неделю в суточной дозе 10-20 мг в течение 1-2 мес.
Форма выпуска: раствор для инъекций 1% и 0,5% (ампулы 1 мл и 2 мл).
ДЕРИНАТ
Деринат (натриевая соль 2-спиральной высокоочищенной деполимеризованной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты низкомолекулярной) обладает антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, детоксицирующим действием.
Иммунотропный эффект проявляется:
- увеличением количества лимфоцитов (Т-лимфоциты: повышение числа и процента зрелых лимфоцитов, CD4+, CD8+, CD25+ Т-клеток, увеличение количества NK-клеток);
- восстановлением бактерицидной активности лейкоцитов;
- воздействием на гуморальные факторы (активация комплемента, уменьшение или увеличение ЦИК. увеличение количества общих и активированных В-лимфоцитов);
- воздействием на фагоцитоз (повышение адгезии, увеличение числа и активности нейтрофилов и макрофагов).
Применение дерината в комплексной терапии туберкулёза лёгких повышает иммунорегуляторный индекс (Th1/Th2), снижает негативное воздействие применяемых противотуберкулёзных препаратов, улучшает общее клиническое состояние пациентов.
Способ применения (Э.Н. Каплина, Ю.П. Вайнберг, 2005): в составе комплексной терапии деринат применяют внутримышечно (от 5 до 10 инъекций на курс). Первые 5 инъекций проводят ежедневно, последующие 5 инъекций – через 48 ч.
Форма выпуска: раствор для инъекций 1,5% (ампулы по 5 мл).
ТИЛОРОН
Тилорон (дигидрохлорид-2,7-бис-[2(диэтиламино)-этокси]-флуорен-9-ОН-дигидрохлорид) — пероральный низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного ИФН-у, обладает прямым противовирусным действием.
Механизм действия:
- восстанавливает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры;
- повышает активность естественных киллеров;
- нормализует гуморальный иммунный ответ;
- регулирует про- и контра воспалительные цитокины.
Клинический эффект у больных туберкулёзом лёгких проявляется более быстрой ликвидацией клинических проявлений, более частым прекращением бактериовыделения, более частым закрытием деструкции лёгочной ткани.
Способ применения (Р.Г. Ковалёва. М.Н. Кондакова. Т.И. Виноградова. 2003): в первые 2 дня по 0.25 г, затем по 0.125 г через день, на курс 20 таблеток.
Форма выпуска: таблетки по 0,125 г и 0,06 г, покрытые оболочкой.
ЛЕВАМИЗОЛ
Синтетический иммуномодулятор.
Механизм действия:
- ускоряет дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов;
- стимулирует функции зрелых Т-лимфоцитов;
- повышает активность натуральных киллеров, макрофагов, Т-супрессоров;
- стимулирует интерферонообразование, активирует лимфоциты;
- избирательно стимулирует клеточный иммунитет (имитация действия гормона тимуса);
- стимулирует функцию лимфоцитов независимо от их роли в иммунном ответе,
- повышает выработку лимфоцитами лимфокинов (фактора, тормозящего миграцию лимфоцитов, и фактора, активирующего макрофаги);
- влияет на функциональное состояние макрофагов — повышает их антигенпредставляющую функцию и фагоцитарную активность мононуклеарных фагоцитов;
- восстанавливает нарушения клеточного иммунитета и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов; не столько изменяет уровень Т- или В-лимфоцитов, сколько уменьшает количество недействующих лимфоцитов;
- тормозит образование иммунных комплексов и антител.
- Не повышает иммунологических реакций выше нормального уровня.
Способ применения: внутрь по 100 мг или 150 мг в сутки однократно 3 раза в неделю в течение 8 нед.
Форма выпуска: по 1 таблетке (150 мг) в упаковке.
МЕТИЛУРАЦИЛ
Синтетическое (химически чистое) вещество, оказывающее преимущественное воздействие на неспецифические факторы защиты.
Механизм действия:
- ускоряет процессы клеточной регенерации;
- стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты;
- оказывает иммуностимулирующее и противовоспалительное действие,
- является стимулятором лейкопоэза;
- обладает анаболической и антикатаболической активностью.
Способ применения и дозы: взрослым по 0,5 г 4 раза в сутки во время и после еды.
Форма выпуска: таблетки по 500 мг.
2007