Глюкокортикоиды в патогенетическом лечении туберкулеза
М.И. Перельман
Неспецифические патогенетические средства на фоне антибактериальной терапии применяют с учётом переносимости больными лекарственных препаратов и устойчивости к ним микобактерий туберкулёза.
Применение патогенетических средств зависит от этапов течения туберкулёзного процесса и фаз этиотропной противотуберкулёзной химиотерапии.
В интенсивной фазе лечения патогенетическая терапия оказывает противовоспалительное и антигипоксическое действие, предупреждает развитие побочных токсико-аллергических эффектов противотуберкулёзных препаратов.
Во второй фазе противотуберкулёзной терапии патогенетические средства используют для стимуляции репаративных процессов.
Глюкокортикоиды, применяемые в лечении туберкулёза, имеют следующие свойства:
- противовоспалительный эффект (способность уменьшать экссудацию и миграцию клеток из сосудов);
- эффект десенсибилизации (иммунодепрессивное и антигистаминное свойство);
- подавление биосинтеза коллагена.
Фармакокинетика
Наиболее активный естественный глюкокортикоид — 17-гидрооксикортикостерон (гидрокортизон, кортизол) в настоящее время применяют в качестве заместительной терапии. В клинической практике используют синтетические глюкокортикоиды с минимальной минералокортикоидной активностью.
В естественных условиях глюкокортикоиды секретируются в организме человека периодически, эпизоды повышенной секреции возникают 8-12 раз в сутки, максимальный выброс гормона — в утренние часы, вечером и ночью секреция гормона снижается (концентрация кортизола в крови в зависимости от времени суток может различаться в 10 раз).
Для каждого индивидуума циркадный суточный ритм секреции стабилен, его необходимо учитывать при проведении терапии глюкокортикоидами.
Синтетические глюкокортикоиды подвергаются инактивации в печени медленнее, чем кортизол, и имеют более длительный период действия. Преднизалон и метилпреднизолон— глюкокортикоиды средней продолжительности действия (Тш из плазмы около 200 мин), триамцинолон (Тш более 200 мин) и дексаметазон (Тш более 300 мин) — длительно действующие препараты.
Дексаметазон не применяют для постоянного лечения из-за нарушения циркадного ритма колебаний концентрации глюкокортикоидов в крови.
Синтетические глюкокортикоиды связываются с альбумином (около 60%), 40% гормонов циркулирует в крови в свободном виде. При дефиците альбумина увеличивается количество несвязанных биологически активных молекул глюкокортикоидов и развиваются побочные эффекты.
Некоторые лекарственные средства (например, индометацин) вытесняют глюкокортикоиды из комплекса с белками и усиливают их действие.
Основные синтетические глюкокортикоиды
Преднизолон (прегнадиен-1.4-триол-11р,17а,21-дион-3,20 или 5’-дегидрогидрокортизон) — стандартный препарат в фармакодинамической терапии, дозы глюкокортикоидов часто указывают в пересчёте на преднизолон. Соотношение глюкокортикоидной активности к минералокортикоидной активности — 300:1.
Метилпреднизолон (6-а-метилпреднизолон) обладает меньшей (в сравнении с преднизолоном) способностью стимулировать аппетит, лишён минералокортикоидной активности. 4 мг метилпреднизолона — доза, эквивалентная 5 мг преднизолона.
Триамцанолон (9а-фтор-16а-оксипреднизолон) способствует выведению натрия и увеличивает диурез, мало стимулирует аппетит, при применении возможно развитие миопатий, гирсутизма и высыпаний на коже. Доза, эквивалентная 5 мг преднизолона, — 4 мг.
Дексаметазон (9а-фтор-16а-метилпреднизолон) не имеет минералокортикоидной активности («чистый» глюкокортикоид), ингибирует функцию гипофиза, оказывает негативное влияние на обмен кальция, значительно повышает аппетит, обладает психостимулирующим эффектом. Доза, эквивалентная 5 мг преднизолона, — 0,75 мг. Как длительно действующий препарат, дексаметазон непригоден для постоянного приёма.
Показания к применению
Преднизолон назначают больным с первым типом течения туберкулеза в самом начале лечения (сразу после назначения адекватной этиотропной терапии). Больным со вторым типом течения заболевания глюкокортикоиды включают в схемы комплексной терапии через 1,3-2 мес от начала лечения, так как в этот период у больных возрастает активность минералокортикоидов.
Глюкокортикоиды ускоряют образование коллагена и стимулируют формирование фиброза в результате активации ингибитора коллагеназы. Поскольку коллагеназа — единственный фермент, расщепляющий зрелый коллаген, применение преднизолона способствует образованию менее распространённых, но более грубых и стойких фиброзных изменений.
Стимуляция образования очагов фиброза под воздействием преднизолона наряду с большим числом противопоказаний к его применению обосновывает ограничение его использования. Преднизолон назначают при массивных воспалительных изменениях в лёгочной ткани и тяжёлых аллергических реакциях.
Противопоказания: сопутствующие заболевания (сахарный диабет, гипертоническая болезнь II-III стадий, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, психические заболевания), хронический алкоголизм, наличие рубцующихся ран.
Методика использования
Доза глюкокортикоидов при патогенетическом лечении туберкулёза составляет (в пересчёте на преднизолон) 15 мг в сутки для лиц весом менее 65 кг и 20 мг для лиц весом более 65 кг.
Эту дозу больные получают в течение 4 нед:
- в 9.00 — 10 мг (2 таблетки), в 14.00 — 5 мг (1 таблетка) при дозе 15 мг в сутки,
- в 9.00 — 10 мг (2 таблетки), в 14.00 – 10 мг (2 таблетки) при дозе 20 мг в сутки.
Принимать препарат после 16 ч не рекомендуют.
На протяжении основного курса лечения глюкокортикоидами лечащий врач должен измерять артериальное давление не менее двух раз в неделю, тщательно следить за общим состоянием больного (обращать внимание на появление беспокойства, ухудшение сна).
В период лечения в крови могут появиться умеренный лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. После отмены глюкокортикоидов изменённые клинико-лабораторные показатели нормализуются.
Глюкокортикоиды отменяют постепенно, начиная с 6-й нед их приёма, суточную дозу уменьшают на 5 мг (в пересчёте на преднизолон) в течение каждой последующей недели до полной отмены глюкокортикоидов. В процессе снижения дозы препарата необходимо тщательно следить за общим состоянием больного.
При появлении в период снижения дозы глюкокортикоидов артралгий, слабости, снижения аппетита курс лечения продлевают на 1-2 нед. в течение которых больной получает 2,5 мг преднизолона в сутки.
На протяжении всего периода применения глюкокортикоидов больные должны получать препараты, содержащие калий (калия и магния аспарагинат), аскорбиновую кислоту в стандартных дозах.
Учитывая катаболический эффект глюкокортикоидов, в период их отмены и в течение 7 дней после отмены препарата целесообразно назначение антигистаминных препаратов в стандартных дозах.
2007