Латентная туберкулезная инфекция: миф или реальность

latenttubВ. И. Литвинов

Латентный туберкулёз, если суммировать мнения многих авторов – инфицирование микобактериями туберкулёза без клинических, бактериологических, рентгенологических (и морфологических?) данных, это подтверждающих.

Вместе с тем существуют вполне определённые классификации манифестных форм туберкулёза, и в России (точнее в СССР) такая классификация разработана основательно. Она базируется на конкретных клинико-рентгеноморфологических проявлениях заболевания, и поэтому в ней нет реального места для латентного туберкулёза (правда, есть тубинтоксикация у детей – но это просто не обнаружили очаги в лимфатических узлах или лёгких).

На сегодняшний день правильнее называть соответствующую ситуацию по крайней мере не латентным туберкулёзом, а латентной туберкулёзной инфекцией (ЛТИ), потому что, если таковая существует, то локальные проявления, характерные для манифестного туберкулёза, не должны обнаруживаться, однако это, скорее всего, не так, о чём свидетельствуют, в частности, исследования, проведённые недавно в МНПЦБТ.

Проблемы латентной туберкулёзной инфекции обсуждают уже более века. Многие исследователи считали, что латентная инфекция, обусловливаемая или малым количеством проникших бацилл, или их слабой вирулентностью, развивается у людей (и животных), «спонтанно» (генетически?) восприимчивых к туберкулёзу. В качестве свидетельства о наличии такой «дремлющей» (латентной) инфекции рассматривают положительные результаты кожной пробы Манту в странах с невысокой инфицированностью МБТ (и, соответственно, заболеваемостью), в которых не проводят вакцинацию BCG. А в странах с высокой заболеваемостью отражением латентной туберкулёзной инфекции считают наличие гиперергических туберкулиновых проб или переход отрицательной реакции пробы Манту в положительную (вираж), в первую очередь у детей (без связи с предшествующей вакцинацией).

Предполагается, что в странах с низким уровнем эндемии туберкулёза определяется небольшое количество случаев латентной туберкулёзной инфекции – до 0,5%, причём независимо от вакцинации BCG. В промежуточных в отношении эндемии туберкулёза странах число случаев латентного туберкулёза в популяции менее 4%, и оно увеличивается до 20% среди лиц, находившихся в контакте с больным туберкулёзом – бактериовыделителем. В регионах с высокой эндемией туберкулёза число случаев латентного туберкулёза достигает 30% и увеличивается до 60-70% при домашних контактах с больным туберкулёзом.

Косвенным доказательством того, что латентная туберкулёзная инфекция существует, является то, что у туберкулиноположительных лиц в тех странах, где вакцинацию BCG не проводят, или у лиц с виражом туберкулиновой пробы, гиперергическими пробами, там, где осуществляют вакцинацию определённых групп населения (детей и подростков), более высокой является частота развития манифестных форм туберкулёза. На возможность развития такой инфекции указывает также высокий риск инфицирования лиц, находящихся в тесном контакте с больным туберкулёзом, например в семье или в производственном коллективе, и то, что в этих группах лиц также более высокой (впоследствии) является частота развития манифестных форм туберкулёза. Однако данные на эту тему достаточно противоречивы, особенно потому что в случаях масштабного проведения вакцинации BCG трактовка туберкулиновых проб и прогноз на их основании затруднены. Сегодня подобные же сообщения «о прогнозе» имеются в отношении лиц, у которых положительными являются пробы, оценивающие продукцию гамма-интерферона (ИФН-у).

Как уже было сказано выше, риск «активации» туберкулёза существенно повышается в ряде ситуаций, например при тесном контакте с больным туберкулёзом, что приводит к виражу туберкулиновых проб. Другие факторы также увеличивают риск «реактивации» латентного туберкулёза: ВИЧ-инфекция, метатуберкулёзные изменения, иммунодепрессия, трансплантация органов, новообразования, почечная недостаточность и диабет в поздней стадии. Так, у пациентов с ВИЧ-инфекцией риск развития туберкулёза первоначально оценивается приблизительно в 10%, и каждый год болезни увеличивается также на 10%. Увеличение риска заболевания туберкулёзом, связанное с сероконверсией (возрастание антигенной нагрузки у пациентов с ВИЧ-инфекцией), очень велико – в 2-3 раза в течение первых 2 лет после критического уменьшения числа CD4+- клеток.

Для того чтобы обнаружить сенсибилизацию к МБТ, которая, в частности, может развиваться при латентной туберкулёзной инфекции, многие десятилетия используют различные кожные туберкулиновые пробы, выявляющие реакции гиперчувствительности замедленного типа. Наиболее широко применяют пробу Манту, в которой в качестве антигена используют PPD (purified protein derivative). PPD – это смесь более чем 200 антигенов, полученных из микобактерий видов humanus и bovis (у нас в стране), которые также находятся и в других микобактериях. Положительный туберкулиновый тест указывает на предшествующий контакт с МБТ либо с другими (перекрёстно реагирующих) микобактериями (нетуберкулёзными) или проведённую BCG-вакцинацию. Основу реакции составляет инфильтрация кожи нейтрофилами, макрофагами, CD4+ и CD8+ Т-клетками. Эти клетки мигрируют через капилляры в кожу. Реакцию опосредует ряд цитокинов (ИФН-у, фактор некроза опухоли – ФНО-у, ФНО-Р и др.).

Пробу Манту по-разному интерпретируют в разных странах. Так, в США позитивной считают реакцию > 5 мм (её оценивают в случае контакта с больным туберкулёзом), а в Англии (после BCG-вакцинации) – > 15 мм. У нас в стране положительной считают реакцию, начиная с 5 мм. I. Al-Orainey et al. (2009) отметили, что кожную туберкулиновую реакцию > 5 мм чаще всего считают позитивной у пациентов с высоким риском развития инфекции или реактивации, например у лиц с недавним контактом с больным туберкулёзом или в случаях инфицирования ВИЧ. Реакцию пробы Манту > 10 мм рассматривают как положительную при промежуточной степени риска (например, у лиц с длительным, но не тесным контактом с больным туберкулёзом или при наличии хронического заболевания); среди лиц без факторов риска как позитивную рассматривают реакцию > 15 мм. Проба Манту может быть ложноотрицательной при нарушениях иммунитета (например, при ВИЧ-инфекции и иммунодепрессии). Такие пациенты имеют высокий риск развития туберкулёза, но низкая чувствительность к туберкулину ограничивает его выявление в этих ситуациях.

В литературе широко обсуждается физическая и метаболическая природа того, что происходит в персистирующих (латентно) МБТ. Разные исследователи высказывают различные мнения о природе «дремлющих» (латентных) микобактерий. Некоторые считают, что они персистируют в особых L- или фильтрующихся формах, другие – что это «полноценные» микобактерии, но в так называемом латентном (дормантном) состоянии, не размножающиеся или слабо размножающиеся, третьи – что присутствуют самые обычные туберкулёзные микобактерии, но в очень незначительном количестве, не способном ни вызвать патологию, ни индуцировать полноценный иммунный ответ. Существует гипотеза, которую поддерживает довольно много исследователей, что Т-клеточный иммунный ответ на определённые антигены ассоциируется с дормантной стадией МБТ, и он может быть важным, если не основным, в течение латентной инфекции и в её диагностике.

Предполагается, что латентность – это состояние персистенции не только микобактерий, но и специфических по отношению к определённым их компонентам Т-клеток в отсутствие клинических проявлений туберкулёза. При этом числом Т-клеток, в частности секретирующих ИФН-у, а также содержание ИФН-у (в надосадочной жидкости при инкубации клеток крови с антигенами МБТ) количественно измеряют специфический Т-клеточный иммунитет, который не коррелирует с протекцией заболевания, но может в каких-то ситуациях свидетельствовать о наличии латентного туберкулёза. Реактивация туберкулёза, возможно, происходит тогда, когда «дормантные» (но живые) МБТ вновь начинают реплицироваться, давая бустер-эффект в отношении Т-клеточного ответа. Если исходить из этих положений, то для выявления латентного состояния Т-клеток (связанного с наличием в организме «дормантных» МБТ) сегодня наиболее реальным является оценка продукции ИФН-у после инкубации лейкоцитов с соответствующими антителами.

При разработке тестов, в которых определяют продукцию ИФН-у, первоначально использовали туберкулин и другие комплексные антигены микобактерий, и, в общем, результаты были примерно такими же, как и при применении кожных туберкулиновых проб (Манту). В тех случаях, когда используют такие комплексные антигены, точно таким же образом на специфичность и чувствительность реакций влияют предшествующая вакцинация BCG и инфицирование нетуберкулёзными микобактериями. Реакция также существенно снижена при ВИЧ-инфекции (на стадии СПИДа) пациентов. Описаны генетические локусы, которые, как считает ряд исследователей, обнаруживаются исключительно или почти исключительно в микобактериях, находящихся в латентном (дормантном) состоянии. В частности, многие продемонстрировали продукцию ИФН-у под действием белков, закодированных в RD 1 регионе (этот регион считается «характерным» для «дремлющих» микобактерий). Показано, что гены этого региона МБТ, который отсутствует в М. BCG, в М. avium и большинстве других нетуберкулёзных микобактерий, продуцируют антигены ESAT-6, CFP-10 (а также ТВ 7.7).

На основании исследований продукции ИФН-у с использованием антигенов, закодированных регионом RD1, созданы 2 коммерческих теста T-SPOT и QuantiFERON-TB Gold In Tube. Они служат для оценки продукции ИФН-у под действием различных антигенов микобактерий, в том числе «латентных», но в одном из них (T-SPOT) этот интерлейкин (ИЛ) определяют на поверхности лимфоцитов, а в другом – в надосадочной жидкости после инкубации клеток с соответствующими антигенами. Описаны и другие локусы (кроме RD 1), в которых, как предполагается, закодированы так называемые дормантные антигены, распознаваемые Т-клетками.

Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что RD1, специфически продуцирующие ИФН-у клетки, и продукция ИФН-у «коррелируют» с наличием заболевания, скорее чем с протективным иммунитетом у индивидуумов, инфицированных МБТ, и не отличают недавно имевшую место (асимптоматическую) от давно текущей (латентной) инфекции. Ряд авторов отметили, что имеется высокий уровень корреляции между антигенспецифической продукцией ИФН-у и степенью экспозиции с больными туберкулёзом (без клинических проявлений), но в принципе эти тесты могут выявлять и недавнюю, и латентную инфекцию. Чувствительность теста продукции ИФН-у на специфические (для МБТ) антигены в диагностике активного туберкулёза в разных исследованиях составляла, как правило, до 85%; специфичность в популяции с низким риском развития туберкулёза – 97-100%. По данным некоторых авторов, продукция не только ИНФ-у может являться свидетельством наличия латентной туберкулёзной инфекции, но и других интерлейкинов, в том числе ФНО, ИЛ-12 и др.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией (на стадии СПИДа), когда количество CD4+ Т-лимфоцитов существенно уменьшается (по некоторым данным до 200, а по другим – до 100 кл/мкл и менее), в значительном числе случаев реакции иммунитета подавляются (в том числе продукция ИФН-у) и не могут служить для выявления активной и латентной туберкулёзной инфекции. Помимо лиц с ВИЧ-инфекцией, сложности выявления латентной туберкулёзной инфекции возникают и у больных с ревматоидными воспалительными заболеваниями, которым вводят антитела против ФНО, больных, получающих иммунодепрессанты, в частности после трансплантации органов, и у ряда других категорий пациентов (в первую очередь с различными видами иммуносупрессии). У больных этих категорий с целью диагностики туберкулёза (в том числе латентного) часто определяют продукцию ИФН-у под действием специфических для МБТ антигенов, а сегодня ставят пробы с препаратом Диаскинтест, но не всегда эти реакции бывают положительными.

Как уже сказано выше, для выявления индивидуумов с латентной туберкулёзной инфекцией чаще всего в течение многих лет использовали (и используют сегодня) пробу Манту и (за рубежом) оценку продукции ИФН-у. Эти тесты, в принципе, определяют иммунный ответ. Не ясно, как долго он сохраняется при отсутствии живых микобактерий (при персистенции антигенов). Хотя латентную туберкулёзную инфекцию часто ассоциируют с результатами вышеуказанных тестов, но при отсутствии клинических проявлений заболевания они говорят лишь о специфическом ответе Т-клеток.

Пропорция индивидуумов, которая инфицирована МБТ, после реверсии (в отрицательную) пробы Манту и/или теста продукции ИФН-у остаётся неизвестной. Также неизвестно, как долго иммунный ответ сохраняется в отсутствие живых микобактерий. Вместе с тем такая реверсия более часто определяется при оценке продукции ИФН-у, чем пробы Манту. Это объясняется тем, что процессы продукции ИФН-у связаны с присутствием специфичных эффекторов памяти в отношении МБТ (BCG) и терминальных дифференцированных эффекторных клеток памяти. И персистенция этих клеток требует продолжающейся антигенной стимуляции. В противоположность этому кожные пробы зависят от пропорции клеток с фенотипом центральной памяти.

В ряде исследований проведено сравнение чувствительности и специфичности пробы Манту и продукции ИФН-у. Так, в Японии при обследовании 260 студентов-медиков, которые работали в клиниках с высоким уровнем риска развития туберкулёза (все они вакцинированы BCG), кожный тест был положительным в 64,6%, а QuantiFERON-TB Gold In Tube – только в 1,9% случаев, т. е. специфичность – 35,4 и 91,1% соответственно. В Корее QuantiFERON-TB Gold In Tube был апробирован у здоровых взрослых без высокого риска развития туберкулёза (большинство из них вакцинировано BCG). Этот тест был положительным только в 4% случаев, (специфичность 96%), тогда как проба Манту – в 51%, (специфичность 49%). Имеются и работы, в которых специально изучали прогностическое значение (в плане развития активного туберкулёза, в том числе «из латентного») определения ИФН-у. Результаты проведённых исследований демонстрируют, что тест оценки продукции ИФН-у (а, возможно, и других интерлейкинов) более специфичен для диагностики и прогноза туберкулёза (в том числе латентного), чем туберкулиновая проба Манту.

Цена определения ИФН-у – 30-40$ (существенно выше, чем проба Манту), но при этом цена лечения уменьшается, так как меньшему числу лиц приходится проводить химиотерапию. Тест также даёт неплохие результаты у иммунокомпрометированных лиц. В Соединённых Штатах Америки Центр контроля и предупреждения заболеваний рекомендует замену кожной туберкулиновой пробы тестами оценки продукции ИФН-у. С другой стороны, британские учёные рекомендуют этот тест как последующий после получения положительного результата кожной пробы Манту. Они отмечают, что такое двухэтапное исследование больше подходит по критерию цена – эффективность. Аналогичным является подход и в Германии. В принципе можно констатировать, что там, где проводится вакцинация BCG, двухэтапный тест по критерию цена – эффективность является более подходящим.

У нас в стране был получен новый антиген и разработан тест (Диаскинтест) для диагностики инфицирования МБТ. Он основан на постановке кожной пробы подобной пробе Манту, но с антигенами, кодируемыми регионом RD1 (ESAT = 6 CFP = 10), которые соединены в единый комплекс. С этим комплексным антигеном в МНПЦБТ были проведены исследования на больных туберкулёзом, вакцинированных BCG детях, больных с ВИЧ-инфекцией на разных стадиях и туберкулёзом. В итоге (речь идёт только о том, что относится к тематике данной статьи) следует подчеркнуть, что тест был положительным в тех же ситуациях, когда обнаруживается продукция ИФН-у под действием этих антигенов (но в других исследованиях эти антигены использовали не в комплексе).

Вместе с тем при постановке Диаскинтеста вместе с пробой Манту у детей в процессе диспансеризации получены также совершенно неожиданные результаты, которые вносят ещё большую неопределённость в представления о наличии «латентного» туберкулёза. При обследовании детей в противотуберкулёзных диспансерах г. Москвы у части из них результаты Диаскинтеста оказались положительными (при этом у большинства размеры пробы Манту были в пределах «нормальных» величин). Эти дети направлены на компьютерную томографию, и у 15 из них обнаружены активные туберкулёзные изменения в лимфатических узлах или лёгких. Они были подвергнуты химиотерапии, подтвердившей наличие активных поражений (положительная динамика), в целом это небольшие группы наблюдения, и обобщающее заключение делать преждевременно.

В исследованиях, проведённых сотрудниками МНПЦБТ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, положительные результаты Диаскинтеста были получены в значительном числе случаев (у части больных даже при числе CD+ Т-лимфоцитов < 100 кл/мкм). Всем этим пациентам показана химиопрофилактика (понятно, что применение этого теста всё-таки уменьшает число таких больных по сравнению с данными пробы Манту). Сходные результаты были получены и при обследовании больных с ревматоидными заболеваниями, получавшими анти-ФНО-антитела.

В ряде работ показано, что химиопрофилактика, проведённая у детей и подростков с гиперергическими туберкулиновыми пробами, с нарастанием туберкулиновой чувствительности и виражом туберкулиновых реакций (латентный туберкулёз), а также с продукцией ИФН-7 в ответ на «латентные» инфекции у лиц, находящихся в очагах туберкулёзной инфекции, в несколько раз (3-7 в разных ситуациях) снижает вероятность формирования манифестных форм туберкулёза, а в случае развития туберкулёза процесс протекает более благоприятно. Вместе с тем совершенно непонятно, почему у нас в стране превентивную терапию изониазидом проводят (в соответствии с директивными документами) в течение 3 мес.

Так всё-таки, существует ли латентный туберкулёз? Скорее, нет. Точно так же, как не может быть латентного инфаркта (просто его не обнаружили). Туберкулёз – это болезнь с определённым морфологическим субстратом. Существует ли латентная туберкулёзная инфекция? Пока однозначного ответа нет — может быть. Это персистирование возбудителя, возможно в дормантном (или еще каком-то) состоянии.

Существуют ли какие-то дормантные формы микобактерий? Неясно – по крайней мере на так называемые дормантные антигены прекрасно реагируют иммунокомпетентные клетки больных активным туберкулёзом. Могут ли реверсировать в обычные микобактерии какие-то «неполноценные» формы? Некоторые данные на эту тему есть, но вопрос остаётся открытым. Нужно ли и можно ли всё-таки диагностировать наличие такой (латентной) инфекции в организме? Наверно можно (но латентной ли), так как коль скоро в организме имеется возбудитель, раньше или позже в той или иной степени иммунная система на него прореагирует. Нужно но, скорей всего, в определённых группах лиц, там где действительно может быть высоким риск развития «полноценного» заболевания (дети с виражом туберкулиновой пробы, наличие ВИЧ-инфекции на стадии СПИДа и т. д.).

Могут ли новые (относительно) – антиспецифическая продукция ИФН-у – и новые (совсем) – Диаскинтест – иммунологические методы сыграть существенную роль в развитии представлений о латентной инфекции, в её диагностике и лечении? Если говорить о теоретических аспектах, скорее, нет, так как и раньше было понятно, что для того, чтобы «дормантные» микобактерии начали размножаться до такой степени, чтобы вызвать локальные туберкулёзные поражения, необходимо подавление иммунитета. Яркий пример этого – высокая частота развития туберкулёза (и микобактериозов) при существенном снижении числа CD4+ Т-лимфоцитов. Если говорить о практическом значении этих исследований, конечно, да. Во-первых, с их помощью точнее, чем при постановке туберкулиновых проб, можно выявить сенсибилизацию именно к вирулентным микобактериям вида humanus (М. tuberculosis) и, таким образом, ограничить круг «подозреваемых» на наличие «латентного туберкулёза», а следовательно, для назначения превентивной химиотерапии.

Какие группы лиц (больных) являются самыми «подозреваемыми» в отношении развития туберкулёза (через этап латентной инфекции)? Бесспорно, больные с ВИЧ-инфекцией (это понятно уже и сегодня), пациенты, получающие иммунодепрессанты, например при трансплантации органов, ревматоидных заболеваниях (анти- ТНФ-антитела), больные сахарным диабетом и т. д. Но если с ВИЧ-инфекцией всё более или менее ясно – имеются соответствующие данные (особенно чётко об этом свидетельствует то, что антиретровирусная терапия оказывает существенное влияние на риск развития туберкулёза), то остальные ситуации надо изучать.

Какие «эпидемиологические» показатели свидетельствуют о наличии латентного туберкулёза? Если говорить о гиперергических пробах и вираже туберкулиновых реакций у детей, находящихся в контакте с больным активным туберкулёзом, наверно, это так, но в общем, не важно что латентная туберкулёзная инфекция или настоящий туберкулёз (о чём говорят данные компьютерной томографии), таких детей надо лечить (по-настоящему).

Надо ли проводить превентивную химиотерапию латентного туберкулёза? Конечно, да (латентный он или нет). Но что касается её схем, то, например, лечение одним изониазидом вызывает большие сомнения, естественно, это в большей степени относится к странам (таким, как наша), в которых высоким является уровень лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулёзным препаратам (изониазид на одном из первых мест). Вообще, насчёт изониазида большие сомнения – есть данные о том, что он действует на активно размножающиеся микобактерии, тогда причём тут дормантные формы и латентная инфекция? То есть вопрос этот нужно изучать, но уже сегодня ясно, что чаще всего (а может быть всегда) это «обычный» туберкулёз и его надо лечить по всей программе.

В целом, латентный туберкулёз – это, конечно, важная проблема (недаром ей сильно интересовались такие корифеи отечественной фтизиатрии, как В. Л. Эйнис и А. Е. Рабухин). Очень может быть, что углубление наших знаний в этой области позволит сделать существенные и даже неожиданные практические выводы.

Метки
Bactec АБП Абсцесс Аллергия Альвеолиты Анализы БЦЖ Беременность Биопсия Бронхи Бронхит Бронхоаденит Бронхоблокация Бронхолитиаз Бронхоскопия Бронхоэктазы Брюшина ВИЧ Вакцинация Витамины Гастрит Гепатит Гипертония Глаза Глотка Гортань Дезинфекция Дети Диабет Диспансер Диссеминированный Желудок Закон Зубы Иммунитет Инфильтративный КУМ Кавернозный Казеозная пневмония Кисты Кишечник Классификация Кожа Коллапсотерапия Кости Кровь Курение ЛФК Лаборатория Лазер Лимфогрануломатоз Лимфотропная Лимфоузлы МБТ МЛУ МСЭ Менингит Микобактериоз Микоз Микроскопия Миндалины Мокрота Мониторинг Моча Мочеполовой Надпочечники Наркомания Нервы и психика Обследование Озонирование Опухоль Очаг Очаговый ПТК ПЦР Паротит Патогенетические Первичный Перикардит Печень Питание Пищевод Плазмаферез Плеврит Пневмокониозы Пневмония Побочные Поджелудочная Пожилые Позвоночник Посев Почки Профилактика Пьянство Рак Режимы лечения Рентген Рот Санаторий Санбюллетень Саркоидоз Селезенка Сердце Симптомы Стационар Суставы Трахея Туб. интоксикация Туберкулома Устойчивость ФВД Фиброзно-кавернозный ХНЗЛ Химиотерапия Хирургия ЦНС Цирротический Шок ЭКГ Эмпиема Эндоскопия Язва
kumis

Кумысолечение при туберкулезе

Ф.В. Шебанов Приготовление в России и ряде стран Средней Азин напитка из кобыльего молока практиковалось с очень давних времен. Кумыс ...
Подробнее
malinatub

Малина и ее применение при туберкулезе

Малина почти на 85% состоит из воды, примерно 8-9% приходится на углеводы и приблизительно столько же на моно и дисахариды ...
Подробнее
zeml

Клубника (земляника) при туберкулезе

Земляника (клубника) обладает замечательными пищевыми, полезными и лекарственными (целебными) свойствами. Земляника (клубника) содержит сахара (до 15%), витамины С, группы В, ...
Подробнее
barshir

Барсучий жир при туберкулезе

История применения в русской народной медицине барсучьего жира насчитывает уже более 200 лет. У охотников Дальнего Востока и Сибири издавна ...
Подробнее