Механизмы противотуберкулезного иммунитета

immunite02А. Г. Хоменко

Огромное число исследований посвящено изучению роли факторов неспецифической реактивности и специфического противотуберкулезного иммунитета, а также механизмов индукции различных феноменов иммунитета при туберкулезе и их взаимосвязи с резистентностью к туберкулезной инфекции. Полученные результаты позволяют сформулировать ряд общих положений.

Установлено, что антигенным компонентом микобактерий, индуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисахариды и липиды таким действием не обладают. Вероятно, во всех работах, в которых сообщалось о роли в данном феномене небелковых препаратов, соответствующий эффект обусловлен присутствием примесей. Напротив, антителообразование могут стимулировать и выявлять самые различные компоненты микобактерий [Литвинов В. И. и др., 1989; Grange J., 1989].

Микобактерии обладают мощным адъювантным действием, что широко используется для усиления иммунного ответа на слабоиммунногенные антигены. Основной адъювантный эффект микобактерий осуществляется за счет гликолипидов (мурамиллипептид, димиколат трегалозы) клеточной стенки [Masihi К. et al., 1985].

Показано, что клеточный противотуберкулезный иммунитет, тестируемый как in vivo (туберкулиновые пробы), так и in vitro (как правило, реакция бласттрансформации), наиболее выражен в тех ситуациях, когда можно говорить о высокой (относительно) резистентности к инфекции: у иммунизированных людей и животных, на ранних стадиях вирулентной инфекции у животных и при тех моделях (например, у кроликов), когда инфекция протекает благоприятно.

У человека наиболее высокий клеточный противотуберкулезный иммунитет также обнаруживается при благоприятном течении процесса, успешном его лечении и ограниченных формах заболевания.
Что касается уровня антител, то такой четкой закономерности обнаружить не удается, поскольку антитела к разным антигенам микобактерий имеют неодинаковую динамику при туберкулезном процессе, а часто природа антигена, использованного теми или иными авторами, неясна.

Например, PPD (очищенный белковый дериват туберкулина) на самом деле в основном состоит из полисахаридов и полипептидов. Можно отметить также, что, вероятно, концентрация антипротеиновых антител наиболее высокая при относительно неблагоприятном течении туберкулезною процесса, а антиполисахаридных, наоборот, — при благоприятном.

Установлено, что нет полного параллелизма между «общим» состоянием Т-системы иммунитета и специфическим клеточным иммунитетом, как и состоянием В-клеточного иммунитета и уровнем противотуберкулезных антител, хотя в обоих случаях отмечаются сходные тенденции в изменении соответствующих показателей. В частности, данные о количестве иммуноглобулинов при туберкулезе противоречивы, хотя многие авторы отмечают тенденцию (часто статистически недостоверную) к увеличению уровня IgG и IgA и противотуберкулезных антител соответствующего класса при активном процессе.

При наиболее тяжелом течении туберкулеза имеется подавление как Т-клеточного (вообще), так и специфического клеточного противотуберкулезного иммунитета. Однако выраженная депрессия Т-клеточного иммунитета определяется лишь в редких случаях; при очень тяжелых распространенных формах заболевания, в ситуации, напоминающей таковую при лепроматозной лепре.

Гуморальный и клеточный противотуберкулезный иммунитет часто находится как бы в конкурентных взаимоотношениях при туберкулезе, точнее, возникновение высокого антителообразования может ингибировать клеточный иммунитет — феномен иммунологического отклонения, возможно подобный иммунологическому усилению роста опухоли. Механизмы этого явления изучены недостаточно, однако, вероятно, данный феномен определяется действием Т-супрессоров.

Пока нет четких сведений о том, какие компоненты микобактерий индуцируют протективный эффект, направленный против этих микробов. Данные, полученные до последнего времени, не позволяют по крайней мере отвергнуть бытующее представление, что для проявления протективного эффекта нужно несколько антигенных детерминант (на белковых и полисахаридных молекулах), одна часть из которых уникальна, а другая часть является перекрестной с другими микобактериями, а возможно, и рядом других микроорганизмов.

При этом, вероятно, необходимо предъявление иммуногенных детерминант таким образом, чтобы они были переработаны и предъявлены иммунокомпетентным клеткам (Т-лимфоцитам) макрофагами. Для проявления протективного эффекта важны адъювантное действие микобактерий и длительное персистирование иммуногенных антигенов в организме.

Большая часть имеющихся данных свидетельствует о том, что иммунные противотуберкулезные сыворотки, как и В-лимфоциты, не оказывают прямого токсического действия на микобактерии и не усиливают бактерицидную активность макрофагов против этих микроорганизмов. Однако есть отдельные работы, в которых это положение оспаривается.

В настоящее время практически не вызывает сомнения, что центральным звеном в проявлении резистентности к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к микобактериальным антигенам. Они адоптивно переносят способность к проективному эффекту, такой перенос не удается с помощью взвеси лимфоцитов, обработанных антисыворотками к антигенам Т-лимфоцитов.

Вместе с тем Т-лимфоциты непосредственно не действуют на микобактерии. Эффективным звеном противотуберкулезной резистентности служат макрофаги. Только в клетках этого типа размножаются и гибнут микобактерии туберкулеза. При этом защитные системы макрофагов, небактерицидные, обеспечивают лишь ингибицию размножения микроорганизмов.

Ранее предполагалось, что за этот эффект ответственны ферменты лизосом, которые воздействуют на микроорганизмы после слияния лизосом с фагосомой. Так, Q. Myrvik и соавт. (1984), G. Frenkel и соавт. (1986) показали, что имеются существенные различия в судьбе фагосом, содержащих вирулентные и авирулентные микобактерии, поскольку только первые препятствуют их слиянию с лизосомами.

Получены данные, свидетельствующие о том, что на микобактерии действуют перекиси. Так, показано повышенное высвобождение перекиси водорода альвеолярными и перитонеальными макрофагами у иммунных животных (морские свинки, мыши) в ответ на стимуляцию соответствующим видом микобактерий. Отмечено также резкое снижение содержания чувствительных к перекиси изониазидрезистентных микобактерий туберкулеза (мутантный штамм H37RV) в легких иммунных животных.

Однако в экспериментах, проведенных на мышах, не удалось обнаружить зависимости между клиренсом микобактерий макрофагами и непосредственным токсическим действием перекисей на бактерии. Эти данные свидетельствуют о том, что перекиси также не являются универсальным механизмом воздействия макрофагов на микобактерии и, вероятно, этот эффект обусловлен комплексом различных факторов.

Вместе с тем следует подчеркнуть, что взаимодействие макрофагов с микроорганизмами, в том числе с микобактериями, неспецифическое и требует иммунологического усиления. Таким усиливающим фактором для макрофагов, содержащих микобактерии, являются сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые непосредственно, а скорее с помощью медиаторов (лимфокинов), стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления (с помощью, в частности, факторов хемотаксиса), а также повышают фагоцитарную активность и ингибицию микобактерий внутри макрофагов.

При этом действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов на макрофаги в конечном итоге также оказывается неспецифическим. Т-клетки, иммунные к микобактериям, адоптивно переносят усиление протективного эффекта против разных внутриклеточно паразитирующих микроорганизмов. Такие данные получены в исследованиях, выполненных как in vivo, так и in vitro. Например, Т-клетки, иммунные к микобактериям туберкулеза, приобретают способность защищать мышей от инфицирования и нетуберкулезными микобактериями, что I. Orme и F. Collins (1986) связывают с наличием перекрестных антигенов. Однако, вероятно, более важным является неспецифическое усиление активности макрофагов.

Как отмечалось выше, противотуберкулезные антитела как непосредственно, так и при пассивном переносе, как правило, непосредственно не ингибируют размножение микобактерий и не повышают бактериостатическую активность макрофагов (хотя имеется небольшое число данных, оспаривающих это положение). Более того, синтез антипротеиновых антител, которые выступают в качестве конкурирующих факторов с клеточным иммунитетом (феномен отклонения), отрицательно сказывается на течении туберкулезной инфекции. Такая ситуация была воспроизведена в экспериментальных условиях и наблюдалась (редко) в клинической картине туберкулеза.

Элиминация Т-клеток (например, тимэктомией, облучением), а также через длительные сроки после тимэктомии или при выраженной иммунодепрессии (у животных и людей) отрицательно влияет на течение туберкулезной инфекции. Аналогично сопротивляемость к туберкулезу снижена у мышей с врожденным дефектом Т-клеток (линии nu/nu, NZB) [Авербах М. М. и др., 1980, 1984; Lefford J. etal., 1982], что подтверждает роль Т-лимфоцитов в защите от этого заболевания.

Подобным же образом индукция толерантности (иммунологической ареактивности) в тех случаях, когда она затрагивает специфический Т-клеточный иммунитет и независимо от того, страдает или нет гуморальный иммунитет, также является крайне неблагоприятным фактором для взаимодействия микобактерий туберкулеза и макроорганизма [Марков А. Н., 1980].

В тех случаях, когда имеются нарушения Т-клеточного иммунитета, введение иммунокорригирующих средств (Т-активин, левамизол, тимозин, диуцифон и др.), действующих преимущественно на Т-клеточный иммунитет, восстанавливает нормальное функционирование Т-системы и вместе с тем оказывает положительное действие на течение туберкулезной инфекции [Хоменко И. С. и др., 1986].

Учитывая роль Т-клеточного иммунитета в сопротивляемости к туберкулезной инфекции, необходимо понять, почему развивающийся Т-клеточный иммунитет оказывается не всегда эффективным несмотря на то, что общее число Т-лимфоцитов очень редко существенно уменьшается при этой патологии. В настоящее время имеются данные, позволяющие в определенной мере вскрывать причины этого явления. В частности, показано, что при тяжелом течении туберкулеза у людей уменьшается число лимфоцитов, несущих маркеры Т-хелперов (ОКТ-4 и Хи), и изменяется соотношение Тх/Тс в сторону последних.

Используя моноклональные антитела к поверхностным маркерам Т-лимфоцитов, J. Rook и соавт. (1985) установили, что у больных активным легочным туберкулезом в IV2 раза снижено число Т- и Т4-лимфоцитов, а число В- и Т8-клеток (супрессоров) не отличается у больных и здоровых лиц. Выраженность Т4-лимфоцитопении не зависела от тяжести туберкулезного процесса и интенсивности туберкулиновых проб. Авторы считают, что Т-лимфоцитопения — это не проявление приобретенного иммунодефицита, а результат иммунодепрессии.

Действительно, при туберкулезе (однако, вероятно, только при его наиболее тяжелых формах) может развиваться иммунодепрессии, в первую очередь вследствие интоксикации. М. М. Авербах и соавт. (1986), В. В. Еремеев и соавт. (1986) установили, что уменьшение числа Т-хелперов и соотношения Тх/Тс в сторону последних более существенно при прогрессирующем течении туберкулеза, а также при распространенных деструктивных формах заболевания.

Количественные изменения субпопуляций Т-лимфоцитов могут определяться не только в периферической крови, но и в других органах и тканях. Так, у больных туберкулезным плевритом в плевральной полости увеличивается общее число Т-лимфоцитов, число ОКТ-4-лимфоцитов (хелперов), а также соотношение ОКТ-4/ОКТ-8 по сравнению с таковым в периферической крови. При стимуляции PPD in vitro соотношение Т4/Т8 возрастает в культурах лимфоцитов плевральной полости в большей степени, чем в периферической крови. Показано, что на PPD реагировали Т4-(но не Т8) — лимфоциты. После стимуляции PPD увеличивалось также число DR-положительных лимфоцитов [Shiratsuhi Н., Tsuynguchi Т., 1984]. Это очень важно, так как для взаимодействия лимфоцитов с макрофагами, поглотившими микобактерии, необходима экспрессия таких антигенов.

Особенно актуальным является изучение механизмов супресии иммунного ответа при туберкулезе. И у людей, и у экспериментальных животных ареактивность (или гипореактивность) к микобактериальным антигенам ассоциируется, по-видимому, с активностью клеток-супрессоров. При этом обнаружены 2 типа супрессоров: Т-клетки — Tj+OKT8+ (у человека), Lytl+2+ (у мышей) и макрофаги-супрессоры.

Механизмы супрессии хорошо изучены при системном (внутривенном) введении вакцинного штамма мышам. Показано, что в разных ситуациях могут стимулироваться антигенспецифические и антигеннеспецифические механизмы супрессии, опосредованные соответствующими супрессорными медиаторами, которые влияют на синтез и рецепцию интерлейкинов (ИЛ) [Campa М. et al., 1984; ColizziV. et al., 1985].

Одним из посредников активации лимфоцитов в реакции на митогены (как специфической, так и неспецифической) является ИЛ-2. В этом плане представляют интерес исследования Z. Toossi и соавт. (1986). Показано, что лимфоциты больных туберкулезом («свежевыявленным») в ответ на стимуляцию PPD вырабатывали ИЛ-2 на 81,2% меньше, чем лимфоциты здоровых туберкулинположительных доноров. У этих больных в 3 раза была снижена пролиферативная реакция на PPD в культурах лимфоцитов. Вместе с тем в таких культурах не содержались супрессивные факторы.

Однако макрофаги были частично или полностью (у разных больных) ответственны за снижение синтеза ИЛ-2 и бластогенеза в культурах с PPD (макрофаги больных, в частности, подавляли синтез ИЛ-2 в культурах лимфоцитов здоровых людей). Экзогенный ИЛ-2 усиливает пролиферацию лимфоцитов как в присутствии PPD, так и без него. С помощью моноклональных антител было обнаружено снижение числа рецепторов для ИЛ-2 на лимфоцитах периферической крови больных.

Следовательно, в данном случае супрессорный эффект был обусловлен как действием макрофагов-супрессоров, так и снижением реакции лимфоцитов на ИЛ-2. Все эти данные в целом свидетельствуют о том, что супрессия иммунного ответа при туберкулезе является сложным процессом, в котором участвуют макрофаги и Т-лимфоциты (вероятно, и В-лимфоциты, и иммунные комплексы), действующие в разных ситуациях на различные этапы иммуногенеза.

Интенсивно исследовалась роль в защите от туберкулеза «местных» факторов бронхиального эпителия, альвеол, так называемого сурфактанта. Имеются сведения (противоречивые) об определенном значении альвеолярных макрофагов и секреторного IgA, в одних работах отмечается дефект этих систем у больных туберкулезом, в других, наоборот, мобилизация данных защитных факторов в бронхоальвеолярном содержимом. То же самое относится и к соотношению в бронхоальвеолярном содержимом Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, к содержанию и роли опсонизирующих факторов (компонентов комплемента, IgG). Получены новые данные, в частности, о значении местных факторов супрессии противотуберкулезного иммунитета [Мороза. М и др., 1990].

Учитывая, что заражение туберкулезом в естественных условиях происходит, как правило, аэрогенным путем, изучение тех защитных факторов (особенно выявление их дефекта), которые первыми контактируют с ннфектом, представляется весьма важным. В этом плане наши знания пока менее совершенны, чем соответствующие представления о роли «местного» иммунитета, например, при кишечных инфекциях. Однако надо учитывать, что все защитные элементы, обнаруживаемые в бронхоальвеолярном содержимом, попадают туда из циркуляции (Т- и В-лимфоциты, и макрофаги, и иммуноглобулины, и компоненты комплемента). Кроме того, их количественная оценка затруднена, особенно у человека.

Считалось, что при туберкулезе существенную роль играет замедленная аллергия (ГЗТ), которую оценивали по кожным туберкулиновым пробам. Однако было показано, что кожная ГЗТ является одним из феноменов Т-клеточного иммунитета. Ранее предполагалось, что ГЗТ лежит в основе образования казеоза в туберкулезных очагах (другие исследователи считали, что немедленная гиперчувствительность).

Однако более вероятно, что казеоз образуется в результате воздействия ферментов макрофагов, скапливающихся в очагах туберкулезных поражений. Многие авторы пытались разделить ГЗТ (оцениваемую по кожным пробам) и иммунитет (так называли повышение резистентности к туберкулезу). Такие попытки, осуществляемые с помощью десенсибилизации туберкулином или путем поиска фракций микобактерйй, индуцировавших один из этих феноменов (без другого), чаще оказывались безуспешными.

Следует отметить, что пока не найден субстрат ГЗТ, который вызывал бы (подобно тому, как это происходит при немедленной аллергии) неспецифическое повреждение клеток в результате специфического взаимодействия антител с антигенами (или иммунокомпетентными клетками), и поэтому «место» замедленной аллергии (если такая существует) при туберкулезе не определено.

Что касается немедленной аллергии, обусловленной антителами- реагинами (IgE) и иммунными комплексами, то показано, что такие реакции при туберкулезной инфекции развиваются. Так, по данным Е. Gatner и соавт. (1983), содержание IgE-антител в сыворотках крови больных туберкулезом выше, чем у здоровых доноров, однако эти антитела находятся в связанном (в иммунных комплексах) состоянии. В циркулирующих иммунных комплексах у больных туберкулезом содержатся иммуноглобулины (чаще IgG и IgA), компоненты комплемента (Clg, СЗ и С4) и антигены микобактерий.

Не исключено, что в иммунных комплексах при туберкулезе могут быть обнаружены и другие антигены (тканевые, антигены других микроорганизмов у вторично инфицированных больных). Однако о том, какую роль в патогенезе туберкулеза играют эти медиаторы немедленной аллергии, пока неизвестно.

Многие годы дискутируется вопрос о том, развиваются ли при туберкулезе аутоиммунные реакции и если развиваются, то как это влияет на течение туберкулезной инфекции. Разумеется, коль скоро при данной инфекции происходит деструкция тканей и изменяется химическая структура тканевых компонентов, могут открываться детерминанты, с которыми иммунекомпетентные клетки организма в нормальных условиях не имеют контакта, то какая-то реакция иммунной системы на собственные (вероятно, измененные) ткани развивается.

Учитывая сложный характер нарушений иммунитета при туберкулезе, адъювантное действие микобактерий, а также то, что толерантность «к своему» в значительной мере имеет активный характер, а не связана с элиминацией всех возможных реагирующих на «свое» клонов, вопрос о возникновении и роли аутоиммунных реакций при туберкулезе требует пересмотра.

В определении роли аутоиммунитета при туберкулезной инфекции важны данные, полученные в последнее десятилетие. Так,
С. Thorns и J. Morris (1985) показали, что некоторые моноклональные антитела к антигенам микобактерий реагировали и с тканевыми антигенами. Подобным же образом ИЛ-2 продуцирующие Т-клеточные клоны, полученные слиянием клеток лимфатических узлов мышей линии С57В1/6 и мышиной ми ел омы, реагировали как на микобактериальные, так и тканевые (свои) антигены [Miller I., 1986].

1996 г

Метки
Bactec АБП Абсцесс Аллергия Альвеолиты Анализы БЦЖ Беременность Биопсия Бронхи Бронхит Бронхоаденит Бронхоблокация Бронхолитиаз Бронхоскопия Бронхоэктазы Брюшина ВИЧ Вакцинация Витамины Гастрит Гепатит Гипертония Глаза Глотка Гортань Дезинфекция Дети Диабет Диспансер Диссеминированный Желудок Закон Зубы Иммунитет Инфильтративный КУМ Кавернозный Казеозная пневмония Кисты Кишечник Классификация Кожа Коллапсотерапия Кости Кровь Курение ЛФК Лаборатория Лазер Лимфогрануломатоз Лимфоузлы МБТ МЛУ МСЭ Менингит Микобактериоз Микоз Микроскопия Миндалины Мокрота Мониторинг Моча Мочеполовой Наркомания Нервы и психика Обследование Озонирование Опухоль Очаг Очаговый ПТК ПЦР Паротит Патогенетические Первичный Перикардит Печень Питание Пищевод Плазмаферез Плеврит Пневмокониозы Пневмония Побочные Поджелудочная Пожилые Позвоночник Посев Почки Профилактика Пьянство Рак Режимы лечения Рентген Рот Санаторий Санбюллетень Саркоидоз Сердце Симптомы Стационар Суставы Трахея Туб. интоксикация Туберкулома Устойчивость ФВД Фиброзно-кавернозный ХНЗЛ Химиотерапия Хирургия ЦНС Цирротический Шок ЭКГ Эмпиема Эндоскопия Язва

Туберкулез в цифрах и фактах

Туберкулёз — это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями из группы Mycobacterium tuberculosis complex, или иначе — палочками Коха. Чахотка (от слова ...
Подробнее

Полезны ли медицинские маски

Австралийские ученые заявили, что тканевые медицинские повязки не защищают от вирусов и инфекций. Кроме того, использовать их в ситуациях, когда риск ...
Подробнее

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя

Васильева И. А    Эргешов А. Э. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)- это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида ...
Подробнее

Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у взрослых

Яблонский П. К. профессор,д.м.н. Васильева И. А. профессор, д.м.н Основными методами оценки эффективности химиотерапии являются микроскопические и культуральные исследования диагностического ...
Подробнее

Что собой представляет туберкулезный процесс?

Петр Савченко Не торопитесь сказать, что наука знает ответ на этот вопрос. Человек и так совершил много ошибок в спешке ...
Подробнее