Основные противотуберкулезные препараты
В.Ю. Мишин
Основные противотуберкулезные препараты – это препараты применяемые у впервые выявленных больных туберкулезом до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ.
Это наиболее эффективные противотуберкулезные препараты, которые обладают бактерицидным воздействием на МБТ и вызывают небольшое число побочных реакций при длительном применении.
К основным противотуберкулезным препаратам относятся:
- изониазид, феназид, фтивазид и метазид (препараты группы гидразидизоникотиновой кислоты — ГИНК);
- рифампицин и рифабутин (препараты группы рифамицинов);
- пиразинамид;
- этамбутол;
- стрептомицин (препарат группы аминогликозидов).
Изониазид — ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и останавливает синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки МБТ.
Изониазид бактерицидно действует на быстро и медленно размножающиеся МБТ, расположенные вне- и внутриклеточно. В МБТ его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде. Изониазид проникает во все физиологические жидкости — цереброспинальную (СМЖ), плевральную, асцитическую. В печени ацетилируется, выводится с желчью. Около 30% дозы экскретируется с мочой.
Показанием для назначения изониазида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Изониазид также применяется для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу.
Противопоказаниями для назначения изониазида служат индивидуальная непереносимость, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ранее возникавшие токсические гепатиты во время приема изониазида, острая печеночная недостаточность любой этиологии, выраженный атеросклероз. Изониазид в дозах более 10 мг/кг противопоказан при беременности, ИБС, гипертонической болезни 2 и 3 стадии, легочно-сердечной недостаточности 3 степени, бронхиальной астме, псориазе и экземе в стадии обострения, ХПН, остром гепатите и циррозе печени.
При лечении изониазидом необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови.
Внутрь изонизид принимается больными ежедневно однократно в суточной дозе 5 мг/кг массы тела; в интермиттирующем режиме (через день) в дозе 10 мг/кг массы тела, но не более 750 мг/сут.
При внутримышечном и при внутривенном введении используют 10% раствор изониазида и через 30 мин внутримышечно вводят 2 мл пиридоксина.
Изониазид также используют в виде ингаляций, эндолюмбально, внутриплеврально, внутрикавернозно, внутрибрюшинно. Выпускают в таблетках по 0,3 г и в ампулах по 5 мл 10% раствора.
Феназид представляет собой хелатный комплекс двухвалентного железа и изониазида. Благодаря блокаде хелатного центра молекулой железа, феназид обладает меньшей токсичностью по сравнению с изониазидом. В отличие от изониазида, основным путем метаболизма феназида является окисление.
Показанием для назначения феназида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез легких, при этом феназид может использоваться как альтернативный препарат при непереносимости изониазида.
Феназид применяют также для первичной и вторичной химиопрофилактики инфицированных лиц и лиц, контактных по туберкулезу без сочетания с другими препаратами.
Суточная доза феназида при приеме внутрь составляет 3,5 мг/кг массы тела больного, но не более 0,5 г. Выпускают в таблетках по 0,25 г.
Фтивазид — аналог изониазида. По сравнению с изониазидом медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта; при его применении создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.
Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в комбинации с другими основными препаратами, в том числе при непереносимости изониазида как альтернативный препарат. Используют также для первичной и вторичной химиопрофилактики.
Суточная доза фтивазида составляет 15 мг/кг массы тела, но не более 1,5 г/сут. Выпускается в таблетках по 0,5 г.
Метазид — аналог изониазида; при его применении создается несколько меньшая концентрация гидразида изоникотиновой кислоты в крови.
Применяют при впервые выявленном туберкулезе легких внутрь в комбинации с другими основными препаратами и при непереносимости изониазида как альтернативный препарат, а также для первичной и вторичной химиопрофилактики.
Суточная доза метазида составляет 15 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,5 г.
Рифампицин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, получен из Streptomyces meditirranei. Подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы (полимераза РНК) в чувствительной к нему бактерии, но не подавляет активность фермента у млекопитающих.
Рифампицин особенно эффективен в отношении быстро размножающихся расположенных внеклеточно МБТ, но действует и на внутриклеточные возбудители. В очагах поражения рифампицин создает концентрацию, почти в 100 раз превышающую минимально ингибирующую для МБТ. Препарат хорошо всасывается и распределяется, проникает в клетки, проходит через ГЭБ; метаболизируется в печени. Выделяется с желчью и мочой, частично со слюной и слезной жидкостью.
Рифампицин обладает высокой гепатотоксичностью и является мощным индуктором цитохрома Р-450.
Показанием для назначения рифампицина в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез. Не следует назначать рифампицин при лечении других инфекций.
Противопоказаниями для назначения рифампицина является недавно перенесенный (менее 1 г) инфекционный гепатит, кормление грудью, выраженные нарушения функции почек, повышенная чувствительность к рифамицинам, 1 и конец 3 триместра беременности.
При лечении рифампицином необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз сыворотки крови и исследованием обмена желчных пигментов.
Суточная доза рифампицина составляет 10 мг/кг массы тела больного. Внутрь рифампицин назначают ежедневно или в интермиттирующем режиме (через день) однократно в суточной дозе 10 мг/кг массы тела больного.
При внутривенном введении используют раствор рифампицина. Выпускают в капсулах по 0,15 г и ампулах по 0,15 г.
Рифабутин — производное рифампицина (полусинтетический антибиотик широкого спектра). Препарат ингибирует ДНК-зависимую PHК-полимеразу, чувствительных к нему возбудителей, не влияя на соответствующий фермент млекопитающих.
Рифабутин оказывает бактерицидное действие не только на МБТ, но и на М. avium complex, М. leprae, а также отдельные штаммы атипичных микобактерий (М. кап- sasii, M.fortuinum, М. gordone, M. haemophilum).
Показанием для назначения рифабутина в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез, в том числе при непереносимости рифампицина как альтернативный препарат. Показаниями являются также микобактериозы у ВИЧ-инфицированных больных для предупреждения генерализации инфекции, вызванной М. avium complex.
Суточная доза рифабутина составляет 5 мг/кг массы тела больного.
Рифабутин назначают внутрь однократно ежедневно или в интермиттирующем режиме (через день). Выпускается в капсулах по 0,15 г.
Пиразинамид — амид пиразинкарбоновой кислоты, синтетический противотуберкулезный препарат, оказывающий бактерицидное действие в отношении вне- и внутриклеточно расположенных МБТ.
Показанием для назначения пиразинамида в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.
Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату, тяжелые заболевания печени, подагра. При беременности его назначают только при крайней необходимости.
При лечении пиразинамидом необходим регулярный биохимический контроль функции печени с определением активности трансаминаз и мочевой кислоты сыворотки крови.
Пиразинамид назначают внутрь ежедневно однократно в суточной дозе 25 мг/кг массы тела больного и в интермиттирующем режиме (через день) в дозе 35 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,5 г.
Этамбутол активен только в отношении размножающихся МБТ, расположенных вне- и внутриклеточно; оказывает бактериостатическое действие, тормозит развитие устойчивости к другим препаратам.
Механизм действия этамбутола связан с быстрым проникновением внутрь клетки, где нарушает липидный обмен и синтез РНК; связываются ионы магния и меди и нарушается структура рибосом и синтез белка.
Показанием для назначения этамбутола в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.
Противопоказаниями являются неврит зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз, беременность и повышенная чувствительность к нему.
Перед назначением этамбутола обязательно проверяют остроту зрения, поля зрения и цветоощущение с последующим их контролем один раз в месяц. При нарушениях зрения препарат отменяют, так как он вызывает дозозависимый ретробульбарный неврит зрительного нерва. Эти явления обратимы: после отмены этамбутола зрительные функции восстанавливаются обычно в течение 2—8 над (в единичных случаях происходят необратимые изменения; особенно долго восстанавливается цветовое зрение).
Этамбутол назначают внутрь ежедневно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного и в интермиттирующем режиме (через день) в дозе 30 мг/кг массы тела. Выпускают в таблетках по 0,4 г.
Стрептомицин — бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Actinomyces globisporus streptomycini (griseus).
Стрептомицин угнетает синтез белков посредством нарушения функций рибосом, проникая внутрь микробной клетки и связываясь со специфическими белками 30S субъединицы рибосом. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между РНК и 30S субъединицей рибосомы, которая распадается на полирибосомы. В результате возникают дефекты при считывании информации ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста клетки. При более высокой концентрации повреждаются цитоплазматические мембраны и клетка гибнет.
Стрептомицин активен в отношении быстро размножающихся МБТ, расположенных внеклеточно, быстро пррникает во внеклеточные компоненты большинства тканей и достигает бактерицидной концентрации в участках туберкулезного воспаления. Стрептомицин не проникает через клеточную стенку, мозговые оболочки и плевру при отсутствии воспалительных изменений. Экскретируется в основном почками (95%) в неизмененном виде.
Показанием для назначения стрептомицина в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез.
Противопоказаниями являются гиперчувствительность к аминогликозидам, поражение слухового нерва, вестибулярные нарушения, миастения, облитерирующий эндартериит, тяжелая почечная недостаточность, беременность.
Перед назначением стрептомицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.
Стрептомицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длительность применения стрептомицина при лечении туберкулеза 2 мес. Выпускают в виде порошка во флаконах по 0,5 и 1,0 г.