Резервные противотуберкулезные препараты (второго ряда)
И.С. Гельберг, С.Б. Вольф
Препараты из группы резерва применяются при наличии лекарственной устойчивости к основным, их непереносимости и выраженных побочных реакциях, неэффективности стандартных схем лечения с использованием основных препаратов. К резервным противотуберкулезным препаратам относятся: рифабутин (микобутин), протионамид (этионамид), аминогликозидные антибиотики – канамицин, амикацин, капреомицин; фторхинолоновые препараты – офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин (таваник); циклосерин, парааминосалициловая кислота (ПАСК), тибон. В последнее время в протоколы лечения в качестве резервных препаратов включены также моксифлоксацин, кларитромицин, амоксициллин/клавулановая кислота.
Рифабутин – Rb (микобутин). Полусинтетический антибиотик, широкого спектра действия – производное рифампицина. Наряду с бактерицидным эффектом в отношении М. tuberculosis, он активен и по отношению к атипичным, а также полирезистентным микобактериям, в том числе и устойчивым к рифампицину (не во всех случаях). Его антимикобактериальная активность выше, чем у рифампицина, у него более высокая способность к внутриклеточному проникновению, чем у рифампицина.
Механизм действия близок к таковому у рифампицина – ингибирование РНК микобактерий. Выделяется с мочой, в меньшей степени с калом. Выпускается в капсулах по 0,15. Дозировка 0,3-0,45 в сутки внутрь. Рифабутин в целом хорошо переносится. Побочные эффекты: гепатотропное действие меньше, чем у рифампицина, возможны диспептические проявления; аллергические реакции (лихорадка, сыпь, эозинофилия); лейкопения, тромбоцитопения, артралгии. Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, иногда кожу, а также контактные линзы (необратимо). Отдельные авторы относят его к основным препаратам ввиду высокой активности.
Аминогликозидные антибиотики
Гентамицин во фтизиатрии не применяется.
Канамицин (К). Антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка у микобактерий. Действует на внеклеточно расположенные МБТ, бактериостатически, в том числе на устойчивые к стрептомицину и другим основным препаратам. Выводится почками. Применяется, в основном, внутримышечно – 15 мг/кг, в среднем 0,75-1,0, 1 раз в сутки, изредка – внутривенно. Возможно назначение в виде аэрозолей, эндотрахеально (бронхиально), в плевральную полость (0,25% р-р). Канамицин моносульфат назначается также внутрь по 0,5-0,75 4 раза в день. Побочные реакции аналогичны стрептомицину: нарушение слуха, головокружения, иногда нефротоксическое действие. Аминогликозиды не сочетаются со стрептомицином, также не применяются при беременности из-за аналогичного действия на плод.
Амикацин (АК) – полусинтетический антибиотик аминогликозидной группы III поколения. Механизм действия на МБТ аналогичен другим аминогликозидам. Его антимикобактериальная активность выше, чем у канамицина. Он обладает более широким спектром действия, чем стрептомицин и канамицин, более устойчив к инактивирующим ферментам бактерий, эффективен при стрептомициноустойчивости. Выделяется из организма с мочой. Вводится внутримышечно и внутривенно капельно в дозе 15-20 мг/кг, в среднем 0,75-1,0 1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны канамицину. Некоторые препараты амикацина (амикин) обладают меньшей нефротоксичностью.
Капреомицин (Cap) – антибиотик из класса аминогликозидов. Более дорогой, чем остальные, однако, по некоторым данным, может использоваться при наличии лекарственной устойчивости к канамицину и амикацину. Выпускается во флаконах, вводится глубоко внутримышечно по 1,0 в сутки (15-20 мг/кг). Не рекомендуется в детском возрасте и при беременности. Побочные реакции: ототоксичность и нефротоксичность, аллергические реакции – реже. Не назначается при нарушении слуха и функции почек.
Фторхинолоновые препараты (Fg)
Фторхинолоны являются синтетическими антибактериальными препаратами широкого спектра действия.
Офлоксацин (О) обладает бактерицидным действием в отношении широкого
круга микроорганизмов, в том числе микобактерий туберкулеза. Активен в отношении как внеклеточно так и внутриклеточно расположенных МБТ, также ряда атипичных микобактерий. Нарушается синтез ДНК микробной клетки. Минимальная ингибирующая концентрация – 2 мкг/мл, в крови достигает 5-6 мкг/мл. быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Устойчивость МБТ к нему развивается медленно. Ко всем фторхинолонам устойчивость МБТ перекрестная. Активен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 200 мг, 400 мг и растворе для инфузий (200 мг в 100 мл). Суточная доза – 15 мг/кг, в среднем 800 мг (2 табл) 1 или 2 раза в сутки (по 400 мг), в пожилом возрасте – 600 мг. Внутривенно капельно медленно – 200 мг 1 раз в сутки. Переносится, в основном, хорошо. Побочные реакции: фотосенсибилизация, аллергические проявления, диспептические расстройства, изредка – лейкопения, анемия.
Ломефлоксацин (LMX, LOME). Хорошо проникает в органы и ткани. В дыхательных путях создается концентрация значительно выше, чем в плазме. Действие в отношении МБТ аналогично офлоксацину, обладает более высокой способностью накапливаться в макрофагах. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назначается обычно по 400 мг 1 раз в сутки, дозировка – 15 мг/кг. Побочное действие – не более 10%. Это фотосенсибилизация, аллергические реакции, проявления со стороны ЖКТ, редко – со стороны ЦНС, кроветворения. При приеме ломефлоксацина и других фторхинолонов рекомендуется употреблять повышенное количество жидкости.
Ципрофлоксацин (Cip) – препарат из группы фторхинолонов. Активность в отношении МБТ и атипичных микобактерий и механизм действия на них в принципе совпадают с другими фторхинолоновыми препаратами. Устойчивость МБТ перекрестная. Выпускается в таблетках по 250, 500, 750 мг, растворах для инъекций в ампулах по 100 мг, р-рах для инфузий во флаконах по 50-100 мл, содержащих 100 и 200 мг препарата. Принимается в дозах 15-25 мг/кг, обычно 750-1000 мг перорально 1-2 раза в сутки или в/венно капельно. Побочные действия аналогичны таковым для других фторхинолонов, однако несколько более выражены в отношении ЖКТ и печени, ЦНС, органов чувств (слух, зрение).
Левофлоксацин (таваник – Levo) – левовращающий изомер офлоксацина – новый фторхинолоновый препарат. По сравнению с другими фторхинолонами, в первую очередь, офлоксацином, более активен в отношении МБТ in vitro и in vivo, действие расценивается как бактерицидное. Обладает меньшей токсичностью, менее выражены побочные реакции при его применении. Выпускается в таблетках по 250 и 500 мг, во флаконах по 500 мг в 100 мл для внутривенного введения. Суточная доза – 500-750 мг 1 раз в сутки, лучше до еды. Активен в отношении атипичных микобактерий. Антимикобактериальный эффект значительно повышается при сочетании с изониазидом и пиразинамидом. Следует отметить его высокий эффект при пневмониях, вызванных атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии). Может использоваться при лечении как лекарственноустойчивого, так и лекарственночувствительного туберкулеза. На современном этапе левофлоксацин (таваник), по-видимому, является препаратом выбора среди фторхинолонов для лечения туберкулеза.
Моксифлоксацин (авелокс) – новый фторхинолоновый препарат. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назначается в дозе 400 мг 1 раз в сутки внутрь, длительно. Побочное действие аналогично другим фторхинолоновым препаратам.
Изучается эффективность применения при туберкулезе новых фторхинолоновых препаратов – спарфлоксацина.
Тиоамиды изоникотиновой кислоты
Протионамид (Pt) является синтетическим противотуберкулезным химиопрепаратом с преимущественно бактериостатическим эффектом. Активен в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных как внеклеточно, так и внутриклеточно. Особенностью его является способность проникновения в полости и инкапсулированные образования, например, туберкулемы, а также в спинномозговую жидкость и плевральную полость. Выделяется с мочой и калом. Механизм действия связан с угнетением синтеза белка МБТ. При монотерапии быстро развивается устойчивость. Суточная доза – 10-15 мг/кг, в среднем 0,75 в сутки, лучше однократно после еды внутрь, в свечах – 1,0-1,5. Побочное действие: со стороны ЖКТ – тошнота, анорексия, иногда рвота, саливация; гепатотоксичность (до 10%); изредка – нарушения со стороны ЦНС (бессонница, астенизация), аллергические реакции, гинекомастия.
Этионамид – гомолог протионамида: аналогичное действие и дозы, перекрестная устойчивость, однако побочные эффекты более выражены. Может применяться внутривенно на 5% р-ре глюкозы или физиологическом растворе, капельно до 500 мл, а также в плевральную полость, эндотрахеально, эндобронхиально.
Циклосерин (Cs) – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении МБТ человеческого и бычьего видов, в меньшей степени – атипичных микобактерий. Действует преимущественно бактериостатически на МБТ, расположенные как внеклеточно, так и внутриклеточно. Ингибирует биосинтез основы клеточной стенки МБТ. Используется при полирезистентности МБТ. Дозировка – 10-20 мг/кг, в среднем 0,5-0,75 в сутки, перорально в 1 или 2 приема. Выделяется преимущественно почками, интермиттирующий прием не показан. Побочные реакции – нередко (до 20-30%) их развитию способствуют алкоголизм, нарушение функций печени и почек. Проявляются, главным образом, нервными и психическими нарушениями (головная боль, головокружение, судорожные приступы, вплоть до развития психозов), реже – носовые кровотечения и кровохаркание. Противопоказан при психических заболеваниях и зависимости от алкоголя. Не назначается детям.
Парааминосалициловая кислота – ПАСК (Pas). Применяется в виде натриевой, реже – калиевой соли в таблетках, гранулах, стерильном 3% растворе во флаконах. Обладает умеренной антимикобактериальной активностью, на атипичные микобактерии не влияет. Действие бактериостатическое на внеклеточно расположенные МБТ, на внутриклеточно – слабое. Ацетилируется в печени, виду чего замедляется ацетилирование изониазида при совместном применении. Выделяется с мочой. Устойчивость МБТ возникает медленно, тем не менее, монотерапия не допускается. Применяется внутрь 150-200 мг/кг – в среднем 9.0-12.0 в сутки в 1-2 приема. Внутривенно вводится медленно, 3% раствор – по 250-500 мл. При туберкулезных эмпиемах раствором ПАСК (5-10%) промывается плевральная полость с последующим введением 20-40 мл. Г лавное побочное действие – раздражающее на ЖКТ, диспептические расстройства. Могут быть аллергические реакции, гипотиреоидные, изредка – нефротоксические эффекты. ПАСК принимают после еды, запивая молоком или щелочными растворами (минеральной водой).
Тиоацетазон (тибон) – препарат из группы тиосемикарбазонов. Обладает относительно слабой бактериостатической активностью в отношении МБТ и атипичных микобактерий, особенно, m. avium. суточная доза – 1,0-2,0 мг/кг, в среднем 0,15, делится на 2-3 приема, выпускается в таблетках по 0,05. Имеется также растворимый препарат тиоацетазона – солютизон 0,1-0,2% раствор, применяется для ингаляций, эндотрахеального и эндобронхиального введения. Препарат токсичен, побочные реакции проявляются в виде диспептических расстройств, нарушений функции почек, печени, изменений в крови (лейкопении, тромбоцитопении и т.п.), аллергических реакций (зудящие дерматозы, сыпь, конъюнктивит и т.д.). В Беларуси тиоацетазон вероятно, использоваться не будет.
Амоксициллин/клавулановая кислота (амоксиклав). Полусинтетический антибиотик группы пенициллинов 3-го поколения в сочетании с клавулановой кислотой – препарат широкого спектра действия, в том числе на МБТ. Высокие концентрации обнаруживаются в плазме, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани легкого. Выпускается в таблетках по 375 или 625 мг, во флаконах, содержащих 500 мг амоксициллина и 100 или 200 мг клавулановой кислоты. Назначается в основном по 375-625 мг 4 раза в сутки в течении 2-3 месяцев, в/вено медленно в 86 мл воды по 1,2 через 8 часов (чаще не при туберкулезе). Побочное действие: диспептические явления аллергические реакции.
Кларитромицин – антибиотик 2-го поколения из группы макролидов. Подавляет синтез белка микробной клетки. Обладает широким спектром действия. Хорошо проникает в ткани, создавая высокие концентрации. Активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов. Применяется внутрь по 0,5-1,0 в сутки (0,25 х 2 раза или 0,5 х 2 раза) в течение 3-4 месяцев (по решению консилиума). Побочное действие: тошнота, рвота, умеренное гепатотропное, на ЦНС (головные боли, бессонница, беспокойство). Выпускается в таблетках по 250 или 500 мг.
Кроме перечисленных выше, в настоящее время изучается возможность применения еще некоторых препаратов в качестве резервных при лечении туберкулеза: клофамизин, макролидные антибиотики (в большей степени – кларитромицин), амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав), новый антибиотик – линезолид и др.