Роль наследственности при туберкулезе у человека
А. Г. Хоменко
Имеется много фактов, свидетельствующих о роли наследственности при туберкулезе у человека. Главные из них следующие:
1. Частота заболевания (конкордантность) туберкулеза у монозиготных (однояйцевых) близнецов выше, чем у дизиготных.
2. Значительно большая частота заболевания туберкулезом среди родственников больного — пробанда (больного туберкулезом, с которого начинается такой анализ), даже в тех случаях, когда родственники не находятся в семейном контакте.
3. «Накопление» числа случаев заболевания туберкулезом в семьях с близкородственными браками.
В последнее десятилетие появились данные о роли восприимчивости к туберкулезу конкретных генетических систем. При этом, естественно, в первую очередь обращалось внимание на главный комплекс гистосовместимости человека — HLA-систему, в которой (в ее DR-локусе) локализуются гены иммунного ответа. Так, показано, что имеются выраженные и статистически достоверные ассоциации ряда антигенов HLA В-локуса с туберкулезом: В8 — у канадцев, В15 — у американских негров, В35 — у китайцев, В5 — у египтян.
В исследованиях А. Г. Хоменко и соавт. (1981, 1985), В. И. Литвинова и соавт. (1982, 1985), Л. Е. Поспелова и соавт. (1982, 1985) установили, что в различных этнических группах заболевание туберкулезом ассоциируется с разными HLA-специфичностями: у туркменов и узбеков — В12, у армян — В5, у русских — В5, В14 и В17, у молдаван — В5 и В38. Вместе с тем этот же коллектив авторов [Поспелов Л. Е. и др., 1986; Литвинов В. И. и др., 1986] показал, что во всех обследованных популяциях (среди населения бывшего Советского Союза) заболевание туберкулезом ассоциируется с одним и тем же антигеном системы HLA DR-локуса — DR2.
С этим же антигеном заболевание ассоциируется у индусов, больных туберкулезом [Singh S. et al., 1983]. Прямые указания на роль генов HLA в патогенезе туберкулезной инфекции дали результаты семейного анализа наследования двух признаков — HLA-специфичностей и заболеваний туберкулезом: с помощью ряда моделей сцепление этих двух признаков в семьях было установлено бесспорно [Поспелов Л. Е. и др., 1986].
Кроме того, показано, что HLA-(B первую очередь DR) — фенотип отличается у больных разными формами туберкулеза (ограниченными, благоприятно протекающими, с одной стороны, и распространенными, хроническими, с другой). Это указывает на роль генов HLA в качестве факторов, влияющих на течение и форму туберкулеза у человека. Естественно возникает вопрос, через какие иммунологические (или неиммунологические) гены HLA-комплекса воздействуют на восприимчивость к туберкулезу и его течение.
Число исследований, посвященных изучению связи генетических маркеров при туберкулезе с иммунологическими параметрами, пока невелико. В. И. Литвинов и соавт. (1986) показали, что у больных туберкулезом — носителей ОЯ2-антигена статистически достоверно повышен уровень противотуберкулезных IgGантител (по данным ИФА) и снижена реакция in vitro лимфоцитов на микобактериальный белковый антиген.
Исходя из этих результатов, можно предположить, что гены иммунного ответа (Ir-гены, предположительно находящиеся в DR-локусе) влияют на чувствительность к туберкулезу, регулируя силу иммунного ответа на микобактериальные антигены. Показано также, что неспособность к развитию клеточного противотуберкулезного иммунитета, в частности возникновение туберкулиновой анергии после ревакцинации БЦЖ, контролируется генами HLA (DR-локуса) [Поспелов Л. Е. и др., 1986].
Особенно четкие данные (наряду с результатами близнецовых исследований) о роли наследственных механизмов при туберкулезе получены в исследованиях на линейных мышах. При изучении чувствительности мышей к туберкулезной инфекции (как и к другим внутриклеточным инфекциям) используют, как правило, два основных критерия: 1) продолжительность жизни после заражения и 2) количество высеянных из органов (селезенка, легкие, печень) микобактерий, т.е. численность микобактериальной популяции, что отражает размножение микробов или его ингибицию.
Получены данные, свидетельствующие о том, что разные линии мышей неодинаково чувствительны к туберкулезной инфекции. Наиболее детально этот процесс изучали М. М. Авербах и соавт. (1980, 1985). Заражая разными дозами вирулентных микобактерий (Н37 Rv) мышей более 30 линий, авторы установили, что большинство линий мало различались по продолжительности жизни после заражения (в среднем 30-40 дней), однако между двумя линиями (чувствительной I/St и резистентной A2g), которые названы оппозитными, были существенные различия (соответственно 19 и 53 дня).
Динамический анализ высеваемости микобактерий из селезенки и легких, морфологическая характеристика легочных изменений, а также оценка специфической иммунологической реактивности позволили цитируемым авторам установить принципиальные отличия большинства показателей у разных линий мышей, причем наибольшие различия касались бактериальной высеваемости и активности Т-клеток. Были также выявлены межлинейные различия в сопротивляемости к туберкулезу предварительно вакцинированных животных.
Показано, что при введении стандартной дозы БЦЖ межлинейные различия были те же, что и при первичном заражении, но у высокочувствительных животных протективный эффект почти отсутствовал, в то время как резистентные мыши после вакцинации жили значительно дольше, чем после первичного заражения.
На гибридах первого поколения между оппозитными линиями и потомках возвратного скрещивания с родительскими линиями проанализированы особенности наследования восприимчивости к туберкулезу. Установлено, что доминантным признаком является резистентность к инфекции, а восприимчивость находится под полигенным контролем гена чувствительности и генов резистентности, причем ген чувствительности к туберкулезу не сцеплен с комплексом Н2 (главный комплекс гистосовместимости мышей) [Авербах М. М. и др., 1985].
Также показано, что ранняя фаза инфекции у мышей при заражении микобактериями туберкулеза штамма BCG находится под контролем одного гена (BCG), расположенного на хромосоме 1 и имеющего два аллеля — чувствительный и резистентный. Проявление этого гена осуществляется главным образом через систему макрофагов [Scamene Е. et al., 1980].
Изучены некоторые механизмы генетического контроля специфического противотуберкулезного иммунитета и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Показано, что введение сыворотки против генетического маркера Т-супрессоров I-J приводит к увеличению срока жизни мышей и активации показателей специфического иммунного ответа [Апт А. С. и др., 1988].
1996 г