Туберкулезная гранулема – cовременный взгляд на иммуногенез и клеточный состав

tubgranulemaМ.М. Авербах (Центральный НИИ туберкулёза РАМН, г. Москва)

Образование специфических гранулём в тканях различных органов при туберкулёзе является процессом, отображающим различные стороны и стадии взаимодействия между макроорганизмом и микобактерией туберкулёза (МВТ). На пути образования гранулём (от начала формирования первых мононуклеарных клеточных скоплений до классической гранулёмы с наличием казеозного некроза в центре и окружающим его клеточным валом) происходят постоянные динамические изменения их клеточного состава и выработка многочисленных факторов воспаления. Накоплены многочисленные научные данные, характеризующие эти процессы. Основное внимание в рамках данного обзора будет уделено клеткам, входящим в состав гранулёмы.

Механизмы иммунологического гомеостаза лёгких различны для воздухоносных путей и лёгочной паренхимы. Очищение воздухоносных путей от вдыхаемых антигенов происходит в основном за счёт комплементирования с секреторным IgA и выведения образовавшихся иммунных комплексов с помощью мукоциллиарного клиренса. Вторым важным компонентом является пул резидентных располагающихся интраэпителиально дендритных клеток (ДК), состоящий из двух популяций: плазмоцитоидных ДК и миелоидных ДК. Этот пул ДК обладает слабой антигенпрезентирующей способностью, но ДК контактируют с антигенами просвета бронхов за счёт плазматических отростков, проникающих между клетками эпителиальной выстилки. ДК этой локализации после контакта с антигеном приобретают повышенную экспрессию хемокинового рецептора CCR7 и могут мигрировать через афферентные лимфатические пути в регионарные лимфоузлы.

В стенке бронхов, интраэпителиально и в собственной пластинке слизистой, имеется достаточно большое количество Т-лимфоцитов, имеющих фенотип CD4+, CD8+, CD45RO, что позволяет отнести их к клеткам памяти. Здесь же располагаются тучные клетки, плазматические клетки, секретирующие полимерный IgA, и незначительное количество В-лимфоцитов. В отдельных участках в стенках бронхов Т- и В-лимфоциты образуют агрегатные скопления, известные как перибронхиальная или бронхоассоциированная лимфоидная ткань, наличие которой варьирует у разных биологических видов. Её значимость для взрослого человека не совсем ясна, но она хорошо выражена у детей. Предполагают, что в этом возрасте она необходима для локального иммунологического гомеостаза респираторного тракта, пока иные лимфоидные структуры ещё не достигли определённой функциональной зрелости.

Иммунные клетки лёгочной паренхимы располагаются в стенке и внутри альвеол. Доминирующей популяцией являются альвеолярные макрофаги (более чем 90% от всех клеток), остальная часть представлена в основном ДК и Т-клетками. В-клетки и мастоциты крайне редки, а плазматические клетки отсутствуют. Кроме того, достаточное количество Т-клеток секвестировано в капиллярном русле. Роль последних в локальном гомеостазе не ясна, и, вероятно, они находятся в конечной стадии дифференцировки и подлежат эвакуации через мукоциллиарный аппарат.

Существуют некоторые данные, позволяющие попять физиологическую роль популяций клеток лёгочной паренхимы. Клетки альвеолярного эпителия выполняют ключевую роль в регуляции лёгочного гомеостаза. Через альвеолоциты I осуществляется оксигенация крови. Нейроэпителиальные клетки, организованные в нейроэпителиальные тельца, с одной стороны, работают как регуляторы кислородного обмена, с другой – являются источником регенерации альвеолоцитов. Альвеолоциты II принимают активное участие в иммунном гомеостазе лёгких. Они секретируют большой набор регуляторных и эффекторных молекул (муцин, фосфолипиды, сурфактант-ассоциированные белки А, В, С, D, компоненты комплемента и антимикробные пептиды – дефензин, кателетидин, лизоцим, лактоферин, секреторный лейкопротеазный ингибитор, протеин, усиливающий проницаемость бактериальной стенки). Показана их способность регулировать функцию ДК, гладкомышечных клеток, Т-клеток памяти и В-клеток через выработку различных хемокинов и цитокинов (INF 1-го и 3-го типа, G-CSF, GM-CSF и ICAM1).

Альвеолярные макрофаги выполняют ведущую роль в фагоцитозе проникающих в альвеолярное пространство антигенов и их изолировании от иммунной системы с целью защиты от развития местного специфического иммунного ответа. Они не мигрируют в регионарные лимфоузлы и не имеют решающего значения в презентации антигена. Супрессирующий эффект альвеолярных макрофагов связан с выработкой ими азотистых радикалов, ИЛ-10, простагландинов и TGF-p. Этот процесс начинается после взаимодействия альвеолярных макрофагов с клетками альвеолярного эпителия. Популяция Т-клеток лёгких в норме представлена регуляторными Т-клетками, имеющими фенотип CD4+,CD25+, FOX Р3+ и контролирующими через ИЛ-10 и TGF-P избыточный ответ периферических Т-клеток на вдыхаемые антигены.

Респираторный тракт (особенно верхние дыхательные пути) находится под постоянным прессингом главным образом непатогенных антигенных частиц. С целью защиты от потенциальных иммунопатологических последствий гомеостатические механизмы осуществляют своеобразный иммунологический «дефолт» в виде низкого уровня активации Т-хелперов 2-го типа и/или Т-клеточно-опосредованной иммунологической толерантности. Механизмы этого процесса до конца не ясны, но во многом зависят от ингибирующего действия пула местных ДК и альвеолярных макрофагов. К миноритарным популяциям клеток лёгких можно отнести мастоциты и естественные киллеры (НК-клетки). Мастоциты хорошо выявляются в подслизистом слое верхних дыхательных путей, и единичные клетки можно наблюдать в межальвеолярных перегородках. Точная роль мастоцитов в гомеостазе ткани лёгких в норме не ясна, но предполагают, что они посредством выброса широкого набора биологически активных веществ (фактор некроза опухоли, кателицидины, гистамин, простагландины, хемокины, свободные радикалы и факторы роста) могут регулировать функцию ДК, регуляторных Т-клеток, приток нейтрофилов и В-клеток.

НК-клетки в лёгких представлены субпопуляцией инвариантных НК-клеток, отличающейся от более распространённой субпопуляции НК характером a-цепи Т-клеточного рецептора. Мыши-нокауты по данной цепи сильно подвержены различным бактериальным и вирусным инфекциям и плохо отвечают на аллергены, т. е., вероятно, инвариантные НК-клетки регулируют ответ в ткани лёгких на определённые антигенные структуры, распознающиеся через CDld-рецепторы. Несмотря на то, что уже достаточно много известно о составе и функции клеток ткани лёгких в норме, не существует представления о том, как преодолевается толерантность к антигенным воздействиям, на уровне каких клеток (альвеолярных макрофагов, ДК или регуляторных Т-клеток) происходит основной сбой и возникает воспаление.

Многочисленные исследования по морфологии лёгких при туберкулёзе с применением световой и электронной микроскопии указывают на то, что наличие специфической гранулёмы является отличительным признаком туберкулёза. В классическом виде у человека гранулёма имеет некротический центр, окружённый клеточным ограничительным валом из макрофагов, эпителиоидных клеток, гигантских клеток Пирогова – Лангханса и лимфоцитов. В совместных российско-немецких исследованиях по оценке соотношения зоны некроза и окружающего клеточного вала на гранулёмах различного размера было показано, что при увеличении размера гранулёмы это соотношение уменьшается, по мере увеличения зоны некроза истончается окружающий воспалительный вал.

Окраска срезов биоптатов ткани лёгких с помощью антисыворотки к БЦЖ-штамму микобактерий больных туберкулёзом показала, что в некротическом центре далеко не всех гранулём определяются микобактерии. Они чаще всего определяются в клеточном вале. Здесь отмечены высокая пролиферативная активность клеток и выработка различных цитокинов, т. е. окружающий клеточный вал является местом активного взаимодействия микобактерий и иммунной системы. Общепризнанным является тот факт, что в формировании гранулёмы принимают участие клетки тканей в месте внедрения инфекта и клетки, мигрирующие из кровеносного русла, на характер и скорость гранулёмообразования влияют вирулентность микроба и степень выраженности специфического иммунитета. На экспериментальных моделях по воспроизведению туберкулёза показано, что в первые 2 недели после заражения происходит быстрый экспоненциальный рост микобактерий, и выход размножения на плато совпадает с развитием адаптивного иммунитета.

Цепь событий, происходящих на самых ранних этапах после инфицирования, была описана в экспериментах in vivo на модели эмбрионов полосатых рыб с использованием современных методов световой, флюоресцентной и конфокальной микроскопии, микровидеосъёмки и компьютерной трёхмерной реконструкции изображения. Эмбрионов инфицировали вирулентными М. marinum и М. marinum, лишёнными локуса вирулентности RD1. Эмбрионов заражали интракраниально в боковой желудочек мозга. Введённые микобактерии в течение 1 ч частично фагоцитировались местными глиальными фагоцитами, которые увеличивались в размере, у них появлялись многочисленные уроподии, и форма ядра становилась вытянутой по типу эпителиоидных клеток. Этот тип клеток активно мигрировал в сторону непоглощённых микобактерий и потенцировал миграцию других фагоцитов.

Заражение аттенуированными микобактериями не вызывало таких изменений фагоцитов, хотя скорость их миграции была одинаковой. Макрофаги, инфицированные вирулентными микобактериями, рекрутировали не только вблизи лежащие глиальные клетки, но макрофаги с периферии, что было показано с помощью окрашивания витальным красителем Hoechst 33342, не проникающим через гематоэнцефалический барьер, т. е. размер гранулёмы увеличивался в основном за счёт макрофагов, мигрирующих с периферии, поскольку при заражении аттенуированными микобактериями в ткани мозга окрашенные клетки были единичными. Вновь прибывшие макрофаги быстро фагоцитируют инфицированные клетки, подвергшиеся апоптозу и также быстро погибают. Использование красителя позволило показать, что этому процессу подвергнуты 74% клеток, прибывших в место воспаления в течение суток. Апоптоз наступает достаточно быстро после инфицирования, и микобактерии из сильно инфицированных клеток захватываются многочисленными вновь прибывшими макрофагами. Быстрая клеточная смерть находится в прямой зависимости от вирулентности микобактерий.

Макрофаги, захватившие небольшое количество микобактерий и не подвергающиеся апоптозу, мигрируют за пределы мозга и образуют гранулёмы в других участках эмбриона, что показано с использованием фотоактивного протеина Kaede, экспрессированного в вирулентных микобактериях. В экспериментальной системе, использованной авторами, такой способностью обладали 19% макрофагов исходной гранулёмы. Макрофаги, заражённые аттенуированными микобактериями, мигрировали на периферию в незначительном количестве. Аналогичный процесс был описан на инбредных мышах с использованием М. tuberculosis и М. bovis BCG. Макрофаги, находящиеся в гранулёме, дифференцируются в эпителиоидные клетки, гигантские клетки Пирогова – Лангханса и пенистые макрофаги. Эти направления дифференцировки показаны у человека и экспериментальных животных. Помимо выраженных морфологических различий, у трёх типов клеток имеются свои функциональные особенности.

Пенистые макрофаги (ПМ), выявляемые классической гистологической окраской масляным красным-0, как правило, располагаются на границе между некротическим центром гранулёмы и окружающим его клеточным валом. В недавней публикации коллектива французских учёных с применением комплекса современных морфологических и генетических методов на тканевых срезах биоптатов от больных туберкулёзом и моделирования туберкулёзной гранулемы in vitro были представлены интересные данные о функции ПМ. При окраске масляным красным-0 и по Циль – Нильсену в ПМ выявлены МБТ. При моделировании гранулёмы in vitro показано, что ПМ образуются только при наличии в культуре вирулентных микобактерий (М. tuberculosis, М. avium) и крайне редко – при наличии невирулентных штаммов (М. smegmatis). Формирование ПМ индуцируют миколовые кислоты М. tuberculosis и особенно оксигенированные кетомиколовые кислоты, формирование которых зависит от работы гена hma М. tuberculosis.

Выключение этого гена приводило к отсутствию формирования ПМ и, наоборот, перенос гена в М. smegmatis – к образованию ПМ. Выделенные из М. tuberculosis кетомиколовые кислоты вызывали образование ПМ в культуре клеток крови, взятых от ППД-отрицательных волонтёров. Образовавшиеся вследствие поглощения микобактерий ПМ теряют способность к дальнейшему фагоцитозу и их перевариванию, что показано по отсутствию в них респираторного взрыва. Микобактерии, содержащиеся в ПМ, находятся в дормантном состоянии, поскольку методом РТ-ПЦР в них обнаружена экспрессия соответствующего гена dosR. Методом конфокальной микроскопии показано, что миколовые кислоты в виде липидных капель окружают фагосому, содержащую микобактерии, и тем самым способствуют поддержанию состояния дормантности. Авторы считают, что формирование ПМ находится в тесной связи с формированием некроза в гранулёме, поскольку ими показано, что ПМ перманентно секретируют ТНФ-а, являющийся известным пронекротическим фактором.

Эпителиоидные клетки (ЭК), так же как и многоядерные гигантские клетки Пирогова – Лангханса (МГК), являются производными макрофагов, и знания об их строении, функциональных способностях и роли в туберкулёзной гранулёме хотя и достаточно изучены, но до конца не раскрыты и находятся в стадии накопления. ЭК в отличие от макрофагов обладают меньшей фагоцитарной активностью, имеют характерные мембранные макрофагальные рецепторы (CD68+, CDllb/CD18, Macl, CR3). Так же, как и в макрофагах, в ЭК вырабатываются цистеиновые протеазы, катепсины В и L, обладающие высокой деградирующей активностью межклеточного матрикса. На них имеются «скэвенджер» рецепторы А (рецепторы для мелких белковых молекул) и витоллогенинподобные макрофагальные молекулы. Не совсем ясен вопрос о степени антигенпрезентирующей способности ЭК по сравнению с макрофагами и МГК. Tehmina М. и соавт. (2008) на биоптатах лимфоузлов больных туберкулёзом изучали экспрессию генов белка М. tuberculosis MPT 64, маркёров апоптоза (каспаза 3, FasL, Fas Вах) и генов цитокинов ИЛ-10, ТГФ-Р, ФНО-а и ИНФ-у в ЭК и МГК.

Авторы показали, что меньшее количество ЭК по сравнению с МГК экспрессируют микобактериальный ген МРТ64, гены каспазы 3 и FasL, являющихся маркёрами апоптозных клеток, и ген ТГФ-р. По уровню экспрессии генов ИЛ-10, ФНО-а и ИНФ-у эти клетки не различались. Изучение коррелятивной зависимости между экспрессией МРТ64 и каспазы 3 показало, что в ЭК её нет, тогда как в МГК есть. Чем больше экспрессия МРТ64, тем меньше каспазы 3. Авторы выдвинули гипотезу о том, что ЭК, содержащие микобактериальные продукты, избегают апоптоза и могут сливаться в МГК. Стадии процесса слияния ЭК в МГК достаточно детально изучены методом электронной микроскопии. Небольшое число ЭК экспрессируют трансформирующий ростовой фактор-Р, т. е. эта субпопуляция макрофагов ещё не обладает достаточной супрессорной способностью по отношению к Т-клеткам и к выработке ФНО-а и ИНФ-у по сравнению с МГК.

Формирование гигантских многоядерных клеток характерно для различных гранулематозных болезней, включая туберкулёз, лепру, саркоидоз, шистозосомоз, и как реакция на различные инородные и инертные частицы. Гигантские многоядерные клетки Пирогова – Лангханса (ГМК) являются производными моноцитов-макрофагов, мигрирующими из крови в очаги воспаления. Имеются модели образования ГМК, которые позволяют получать in vitro ГМК типа Пирогова – Лангханса или ГМК типа инородных тел. В исследованиях Lay G. et al. (2007) на мононуклеарах периферической крови здоровых доноров было показано, что при добавлении в культуру клеток живых М. tuberculosis (штаммы H37Rv или Erdman), М. avium и М. smegmatis образовывались гранулёмоподобные структуры, содержащие лимфоциты, макрофаги, ЭК и ГМК. Лимфоциты, окрашенные СОЗ+-антителами, располагались по периферии, ближе к центру находились макрофаги, содержащие жизнеспособные микобактерии, жизнеспособность которых подтверждена экспрессией в микобактериях зелёного флюоресцирующего белка GFP, введённого до эксперимента.

Кинетика образования структур зависела от вида микобактерий. М. tuberculosis и латексные частицы, нагруженные белками культурального фильтрата, стимулировали образование больших, хорошо сформированных гранулём к 14-м суткам, а М. avium и М. smegmatis – к 21-м суткам, количество клеток в первом случае было в 2 раза больше. Во всех случая гранулёмы содержали ГМК, но только М. tuberculosis индуцировали клетки с 15 ядрами и более, причём к 30-му дню их количество могло нарастать до 20. При стимуляции культур М. avium и М. smegmatis в ГМК было не более 7 ядер и не менялось в зависимости от времени культивирования. ГМК, образовавшиеся под влиянием М. tuberculosis, теряли способность поглощать микобактерии, тогда как в случае М. avium и М. smegmatis эта способность сохранялась. ГМК, образовавшиеся под влиянием М. tuberculosis, сохраняли HADPH-оксидазную активность, характерную для макрофагов.

Фенотипический анализ ГМК показал, что на их мембране слабо выражены CD206 (маннозный рецептор) и CD lib (субъединица рецептора к СЗ комплемента), но много молекул МНС II класса. Это говорит о том, что по сравнению с макрофагами у ГМК потеряна способность к захвату микобактерий, но хорошо выражена активность презентации антигена и по фенотипу они похожи на ДК. Gasser А. и Most J. (1999) показали возможность формирования ГМК в культуре мононуклеаров периферической крови здоровых волонтёров под воздействием живых или инактивированных М. bovis BCG или их лизатов в сочетании с добавлением супернатантов культур лимфоцитов, стимулированных вирусом или митогенами. Наибольшее количество ГМК (до 27%) образовывалось в культурах мононуклеаров при сочетании живых М. bovis BCG и супернатантов стимулированных лимфоцитов.

Сами по себе лизаты микобактерий, белки культурального фильтрата и супернатанты лимфоцитарных культур такой способностью не обладали. Кофакторами образования ГМК в этих экспериментах служили ИНФ-у и P-цепь Р2-интегрина, но не ТНФ-а, что показано с помощью моноклональных антител к этим белкам. Интересно, что для образования гигантских клеток инородных тел кофакторами являются гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и ИЛ-4. При иммуногистохимическом изучении макрофагальных элементов гранулёмы пенистые макрофаги, эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки окрашиваются анти-СВ68 моноклональными антителами. Данный маркёр характерен для многих зрелых клеток миелоидного ряда. Komohara Y. et al. (2006) выявили небольшое число макрофагов, окрашивающихся анти-CD 163 антителами. CD 163 является мембранно-связанным макрофагальным протеином, относящимся к семейству scavenger-рецепторов для гемоглобин-гаптоглобинового комплекса. Однако большинство макрофагальных клеток, несущих данный рецептор, находилось вне гранулематозных образований. Авторы считают, что с помощью маркеров CD 163 и CD68 имеется возможность различать две функционально различные субпопуляции макрофагов.

Лимфоцитарный компонент туберкулёзной гранулёмы представлен CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, каждые из которых имеют достаточно определённую локализацию. В серии работ по иммуноморфологическому изучению расположения этих популяций лимфоцитов на резекционном материале лёгких больных туберкулёзом (кавернозный туберкулёз и туберкулёмы) было показано, что в гранулёме вслед за макрофагальным валом располагается слой с преимущественным диффузным накоплением CD4+- и CD8+-mie- ток, Т-лимфоциты находятся в самом внешнем слое. Здесь же располагаются в достаточном количестве клетки памяти CD45RO+. В-лимфоциты формируют фолликулоподобные образования. Аналогичная картина топического расположения Т- и В-лимфоцитов в гранулёме получена в эксперименте на мышах линии C57BL/6 при аэрозольном способе заражения 100 КОЕ М. Erdman. Авторы также изучили динамику накопления субпопуляций лимфоцитов в заражённое лёгкое в течение 27 недель после инфицирования.

К концу 2-й недели среди мигрирующих в лёгкое Т-клеток преобладают С08+-лимфоциты, количество макрофагов F4/80+ и нейтрофильных лейкоцитов Ly6G+ одинаково, количество В-лимфоцитов CD19+ равно количеству Т-клеток CD3+ и наблюдается значительный приток дендритных клеток DEC205+. К концу 4-й недели и позже количество Т-лимфоцитов возрастает в 5-7 раз, преобладающей является субпопуляция CD4+, количество В-лимфоцитов CD19+ практически не меняется, фагоцитарное звено нарастает за счёт макрофагов F4/80+ и происходит постоянное привлечение дендритных клеток DEC205+. Описанная динамика может претерпевать изменения на мышах чувствительных к туберкулёзу линий (например, мыши I/St), поскольку линия C57BL/6 является устойчивой к туберкулёзу.

Соотношение субпопуляций лимфоцитов, несущих аb- или у8-цепи Т-клеточного рецептора, на разных стадиях развития гранулёмы значительно варьирует. На ранних стадиях гранулёмообразования при аэрогенном или интраназальном заражении, наряду с макрофагами, первыми в ткань лёгких мигрируют у8 Т-лимфоциты, которые активированы низкомолекулярными белками вирулентных микобактерий, такими как ESAT6 и CPF10 или небелковыми антигенами, объединёнными под общим названием «фосфоантигены», имеющими химическую структуру, подобную синтетическому моноэтилфосфату. Среди циркулирующих в крови у8 Т-лимфоцитов только у приматов и человека есть популяция с оранжировкой Т-клеточного рецептора Vy2V82, которая активируется фосфоантигенами и накапливается в лёгких и лимфоидных органах при туберкулёзе.

Функциональное значение этой субпопуляции до конца не ясно, поскольку их количество не коррелирует с тяжестью туберкулёзного процесса. В большей части этих клеток обнаружен гранзим В, и поэтому предполагают, что эти клетки, распознающие широкий спектр фосфоантигенов, могут быть частью системы врождённого иммунитета, т. е. лимфоцитами, оказывающими цитотоксическое действие на клетки-мишени. Методом иммуногистохимии авторы показали, что Vy2V82 Т-клетки располагаются диффузно среди клеток гранулёмы и большая часть из них имеет гранулы гранзима. Функционально этот тип клеток способен продуцировать ИЛ-2 в ответ на стимуляцию фосфоантигенами. В более поздние стадии существования гранулёмы среди Т-клеток преобладают субпопуляции, несущие аb-цепи Т-клеточного рецептора, способные распознавать большинство белково-полисахаридных антигенов микобактерий и синтезировать основные провоспалительные цитокины.

Среди аР С04+-лимфоцитов имеется популяция регуляторных Т-клеток, имеющих фенотип CD4+CD25+Foxp3+. По современным представлениям, основная функция этих клеток заключается в ограничении избыточной реакции Т-клеточного звена при аутоиммунных заболеваниях и воспалительных реакциях, вызванных внутриклеточными паразитами. В исследовании Scott-Browne J. Р. et al. (2007) представлены данные о топической локализации регуляторных Т-клеток на мышиной модели аэрогенного заражения низкой дозой МВТ H37Rv. В нормальной лёгочной ткани незначительное количество этих клеток располагается в периваскулярных и перибронхиальных лимфоцитарных скоплениях, и их нет в лёгочной паренхиме. Через 2,5-3 мес. после заражения мышей регуляторные Т-клетки накапливаются в очагах лимфоцитарных скоплений в лёгочной ткани, в гранулёмах и в периваскулярных и перибронхиальных инфильтратах.

Накоплено много данных о роли Т-клеточного звена адаптивного иммунитета в развитии и течении специфического воспаления при туберкулёзе, а представления о значении В-клеток не выходят за рамки обсуждений важности антителообразования. Идентифицированные недавно в пределах туберкулёзной гранулёмы фолликулоподобные В-клеточные образования предполагают более значимую роль В-лимфоцитов в локальном противотуберкулёзном иммунитете. Вероятно, первым исследованием по тканевому расположению В-клеточных фолликулов является работа Gonzalez-Juarrero М. et al. (2001), в которой авторы с помощью моноклональных антител CD45R/B220, определяющих В-лимфоциты на всех стадиях дифференцировки, на мышах C57BL/6 показали, что, во-первых, В-клетки составляют 20-30% лимфоцитарной популяции лёгких здоровых мышей и их количество незначительно увеличивается после заражения, во-вторых, фолликулоподобные образования окрашиваются этими антителами.

В последующем Tsai М. С. et al. (2006) на заражённых М. tuberculosis мышах C57BL/6 изучили образование фолликулов в динамике и показали, что они начинали формироваться только через месяц от начала эксперимента. Среди клеток В-лимфоцитов фолликулов располагались макрофаги и в значительно меньшей степени – CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты и дендритные клетки. При изучении резекционного материала ткани лёгких больных туберкулёзом в аналогичных образованиях макрофаги располагались по периферии, а в фолликулах присутствовали только Т-клетки. В исследовании Maglione Р. J. et al. (2007) изучали наличие в фолликулах туберкулёзных гранулём, В-лимфоцитов с фенотипом B220+PNA+ GC7. Маркёр В220 является общим для В-клеток всех стадий дифференцировки, рецепторы к PNA+ (агглютинин арахиса) и GC7 имеются на В-лимфоцитах зародышевых центров вторичных лимфоидных органов.

Клетки данного фенотипа имелись в этих образованиях в лёгких и белой пульпе селезёнки. В контрольных экспериментах на заражённых мышах C57BL/6, дефицитных по В-лимфоцитам, клетки данного фенотипа отсутствовали. Далее авторы изучали наличие в ткани лёгких заражённых мышей хемоатрактанта для В-лимфоцитов CXCL13 и наличие на них рецептора для него CXCR5. Были показаны наличие CXCR5 на В-лимфоцитах фолликулов и увеличение выработки CXCL13 клетками заражённого лёгкого через 30 дней после инфицирования мышей. Авторы считают, что в заражённых лёгких образуются третичные лимфоидные структуры. Наличие адекватно функционирующих В-лимфоцитов необходимо для работы адоптивного иммунитета, так как у мышей, дефицитных по В-клеткам, отмечены повышенная бактериальная нагрузка в лёгких, более выраженное специфическое воспаление и повышенное содержание нейтрофилов ткани лёгких.

Не менее интересны и другие механизмы формирования гранулёмы и роль в этом процессе различных компонентов микобактерий, цитокинов и хемокинов, вырабатываемых клетками иммунной системы, и влияния на него генетического полиморфизма со стороны микроорганизма и макроорганизма.

Метки
Bactec АБП Абсцесс Аллергия Альвеолиты Анализы БЦЖ Беременность Биопсия Бронхи Бронхит Бронхоаденит Бронхоблокация Бронхолитиаз Бронхоскопия Бронхоэктазы Брюшина ВИЧ Вакцинация Витамины Гастрит Гепатит Гипертония Глаза Глотка Гортань Дезинфекция Дети Диабет Диспансер Диссеминированный Желудок Закон Зубы Иммунитет Инфильтративный КУМ Кавернозный Казеозная пневмония Кисты Кишечник Классификация Кожа Коллапсотерапия Кости Кровь Курение ЛФК Лаборатория Лазер Лимфогрануломатоз Лимфоузлы МБТ МЛУ МСЭ Менингит Микобактериоз Микоз Микроскопия Миндалины Мокрота Мониторинг Моча Мочеполовой Наркомания Нервы и психика Обследование Озонирование Опухоль Очаг Очаговый ПТК ПЦР Паротит Патогенетические Первичный Перикардит Печень Питание Пищевод Плазмаферез Плеврит Пневмокониозы Пневмония Побочные Поджелудочная Пожилые Позвоночник Посев Почки Профилактика Пьянство Рак Режимы лечения Рентген Рот Санаторий Санбюллетень Саркоидоз Селезенка Сердце Симптомы Стационар Суставы Трахея Туб. интоксикация Туберкулома Устойчивость ФВД Фиброзно-кавернозный ХНЗЛ Химиотерапия Хирургия ЦНС Цирротический Шок ЭКГ Эмпиема Эндоскопия Язва

Туберкулез в цифрах и фактах

Туберкулёз — это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями из группы Mycobacterium tuberculosis complex, или иначе — палочками Коха. Чахотка (от слова ...
Подробнее

Полезны ли медицинские маски

Австралийские ученые заявили, что тканевые медицинские повязки не защищают от вирусов и инфекций. Кроме того, использовать их в ситуациях, когда риск ...
Подробнее

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя

Васильева И. А    Эргешов А. Э. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) микобактерий туберкулеза (МБТ)- это устойчивость возбудителя к сочетанию изониазида ...
Подробнее

Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания у взрослых

Яблонский П. К. профессор,д.м.н. Васильева И. А. профессор, д.м.н Основными методами оценки эффективности химиотерапии являются микроскопические и культуральные исследования диагностического ...
Подробнее