Заражение человека туберкулезом
Перельман М. И., Корякин В. А.
Заражение человека туберкулезом происходит в большинстве (90—95 %) случаев через дыхательные пути (аэрогенный путь), реже — через желудочно-кишечный тракт (алиментарный путь).
Наблюдаются случаи заражения через поврежденную кожу и слизистые оболочки (контактный путь). Возможно и внутриутробное заражение плода у больной туберкулезом матери в результате проникновения МБТ через сосуды плаценты и пупочную вену.
Для инфицирования и развития заболевания туберкулезом имеют значение доза МБТ и продолжительность контакта с больным. Заболевание наблюдается чаще при семейном контакте с больным — массивным бактериовыделителем, который в течение длительного времени не изолируется от здоровых членов семьи, реже — при контакте с больным туберкулезом, у которого в мокроте не обнаруживают МБТ.
МБТ, проникшие в дыхательные пути человека вместе с капельками мокроты, слизи, слюны, с частицами пыли, могут выводиться из бронхов, не вступая в реакцию с фагоцитами, при помощи системы мукоцилиарного клиренса — мерцательного эпителия, тока секретируемой слизи.
При первичном инфицировании микобактерии встречаются с полинуклеарами и фагоцитами, распознаются ими как инородные тела и подвергаются фагоцитозу. Макрофаги фиксируют микобактерии на клеточной мембране, затем погружают (инвагинируют) их в клетку с образованием фагосомы.
Фагосома, сливаясь с лизосомой, образует фаголизосому, в которой происходит разрушение (переваривание) микобактерий с помощью ферментов. Переваривающая активность макрофагов зависит от состояния макроорганизма, возраста, пола, наследственности и от вирулентности микобактерий.
Попадая в макрофаг, МБТ могут сохранять жизнеспособность и при высокой вирулентности размножаться. В результате макрофаг разрушается и микобактерии оказываются вне клеток. Дальнейшая судьба микобактерий будет зависеть от способности организма активировать систему макрофагов.
Ведущая роль в механизме сопротивляемости организма туберкулезу отводится приобретенному клеточному иммунитету. В его основе лежат активация макрофагов и эффекторное воздействие их на Т-лимфоциты.
Макрофаги, фагоцитировавшие МБТ, при разрушении выделяют во внеклеточное пространство частицы микобактерий, соединенные с la-белком, и ферменты — медиаторы (интерлейкины-1), активирующие Т-лимфоциты.
Т-лимфоциты в свою очередь выделяют медиаторы — лимфокины (интерлейкин-2 и другие), которые активируют миграцию макрофагов, их ферментативную активность в отношении МБТ.
Выделяемые макрофагами медиаторы активируют и В-лимфоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов. Однако накопление в крови того или иного класса иммуноглобулинов не стимулирует иммунный ответ.
При повышении ферментативной активности макрофаги выделяют вещества, способствующие развитию воспалительной реакции, повышению сосудистой проницаемости, появлению повышенной чувствительности замедленного типа (ГЧЗТ) и положительной кожной туберкулиновой реакции.
Среди Т-лимфоцитов существуют популяции клеток с различным функциональным значением в иммунном ответе макрофагов. Т-хелперы активируют макрофаги, Т-супрессоры их угнетают.
Часть иммунных лимфоцитов (Т-киллеры) совместно с макрофагами обеспечивают развитие ГЧЗТ — одного из основных факторов клеточного противотуберкулезного иммунитета. К ГЧЗТ относят все реакции взаимодействия клеток с антигенами микобактерий.
Для выявления ГЧЗТ в иммунологии применяют реакции бласттрансформации лимфоцитов, торможения миграции лейкоцитов и др. В широкой практике для выявления ГЧЗТ используют туберкулиновые пробы.
В защите от туберкулеза определенное значение имеют и гуморальные факторы естественной резистентности (комплемент, лизоцим, пропердин, интерферон и др.), которые приобретают существенную роль у новорожденных детей, имеющих физиологическую недостаточность иммунной системы. У взрослых роль гуморальных факторов защиты от туберкулеза неясна.
Формирование иммунитета при первичном инфицировании МБТ, вакцинации БЦЖ происходит параллельно размножению микобактерий и развитию специфической воспалительной реакции. По мере нарастания иммунного ответа размножение микобактерий замедляется, уменьшается вызванная ими воспалительная реакция.
Реакции ГЧЗТ выявляются через 2—3 нед после инфицирования или вакцинации, а достаточно выраженный иммунитет формируется через 8 нед. Формирование иммунных реакций происходит под сдерживающим влиянием компонентов микобактерий. Корд-фактор, определяющий вирулентность микобактерий, тормозит образование фаголизосом и лизис микобактерий.
При большой популяции микобактерий и их интенсивном размножении увеличивается количество Т-супрессоров, уменьшается иммунологическая активность Т-хелперов, угнетается ГЧЗТ, что ведет к прогрессированию туберкулезного процесса, формированию некротических гранулем.
При небольшой популяции микобактерий после развития ГЧЗТ макрофаги под действием медиаторных субстанций Т-лимфоцитов направляются на место действия антигена и создают условия для образования экссудативно-продуктивной или продуктивной гранулемы.
Макрофаги под влиянием фосфатидов фагоцитированных в них микобактерий трансформируются в эпителиоидные клетки и гигантские многоядерные клетки Пирогова — Лангханса, которые ограничивают очаг воспаления. Формирование гранулемы следует рассматривать как иммунологическую реакцию организма на туберкулезную инфекцию.
В иммунизированном вакциной БЦЖ организме макрофаги быстрее мигрируют к месту внедрения МБТ, обладают большей переваривающей способностью, чем в неиммунизированном.
Для вторичного туберкулеза характерно наличие приобретенного при первичном инфицировании МБТ иммунитета. Его выраженность определяет развитие и течение туберкулеза.
Иммунное состояние организма поддерживает сохраняющаяся после первичного заражения инфекция, которая в виде типичных или L-форм находится в очагах, оставшихся после первичного инфицирования МБТ или излеченного первичного туберкулеза.
Вторичный туберкулез преимущественно органный. Он возникает в результате поступления МБТ из заживших очагов первичного туберкулеза (эндогенная реактивация) или повторного аэрогенного или алиментарного заражения (экзогенная суперинфекция).
В иммунном ответе при вторичном туберкулезе основное значение также принадлежит макрофагам, которые вместе с Т-лимфоцитами препятствуют генерализации инфекции и распространению туберкулезного воспаления.
Инфекционный процесс при вторичном туберкулезе характеризуется воспалением и некрозом ткани, возникающими вследствие разрушения макрофагов. Некроз поражает сосуды, препятствует проникновению лимфоцитов и макрофагов к микобактериям, в результате чего казеоз не рассасывается и микобактерии не фагоцитируются.
Приобретенный иммунитет снижается при заболеваниях лимфатической системы, беременности, голодании, приеме иммунодепрессантных средств, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, наркоманов, больных раком, сахарным диабетом.
На ответ иммунной системы при внедрении МБТ оказывают влияние и генетические факторы. Установлена связь заболевания туберкулезом с наличием в генотипе тех или иных HLA-антигенов. Они оказывают влияние на функциональную активность макрофагов, Т- и В-лимфоцитов и тем самым индуцируют или замедляют развитие клеточного иммунитета при вакцинации БЦЖ.
Морфологические изменения при туберкулезе многообразны — от остронекротических казеозных очагов до малых изменений, параспецифических и неспецифических реакций тканей на МБТ.
Туберкулез начинается с воспалительной реакции неспецифического характера. В эксперименте при внутрилегочном заражении вирулентной культурой МБТ животных уже через сутки возникает пролиферация клеток гистиоцитарного ряда, межальвеолярные перегородки инфильтрируются мононуклеарами, лимфоцитами, сегментоядерными лейкоцитами.
В дальнейшем вокруг полнокровных отечных сосудов обнаруживаются скопления лимфоцитов, в просветах альвеол — макрофагов. Формируются лимфоплазмоцитарные и гистиомакрофагальные бугорки, в которых появляются скопления эпителиоидных клеток.
Через 1 —1,5 мес определяются специфичные для туберкулеза эпителиоидно-клеточные бугорки с многоядерными клетками и некротическими участками в центре.
В зависимости от массивности, вирулентности инфекции и реактивности макроорганизма бугорки могут быть преимущественно экссудативными, лимфоцитарными, продуктивными, эпителиоидно-гигантоклеточными и некротическими. Вокруг сосудов и бронхов видны большие скопления лимфоидных элементов.
При прогрессировании туберкулеза бугорки сливаются в крупные очаги, из которых формируются пневмонические фокусы с участками казеоза (инфильтраты). Воспаление может распространяться и переходить на бронхи.
При инфильтрации казеоза лейкоцитами, выделяющими протеолитические ферменты, казеоз может расплавляться и перфорировать в просвет бронха. Образовавшаяся при распаде казеоза каверна будет источником поступления МБТ в другие отделы легких и образования новых очагов, инфильтратов, каверн. Каверна может образовываться и при изъязвлении туберкулезного инфильтрата в стенке бронха.
Заживление туберкулезного очага сопровождается рассасыванием экссудата, уплотнением казеоза и формированием вокруг него соединительнотканной капсулы. Рассасывание экссудата, клеточных элементов, грануляций может приводить к формированию фиброза (цирроза).
По мере регрессирования такого очага коллагеновые волокна капсулы подвергаются гиалинозу, в капсуле и вокруг появляются скопления лимфоцитов, которые характеризуют выраженность иммунологических реакций. Отсутствие специфической грануляционной ткани в осумкованных очагах свидетельствует о формировании остаточных изменений после излеченного туберкулеза.
Интенсивность развития туберкулезного воспаления, выраженность и смена воспалительных тканевых реакций — альтерации, экссудации и пролиферации — в значительной степени зависят также от количества МБТ, попавших в организм, и их вирулентности.
В эксперименте установлено, что туберкулезный бугорок в легком животного (собаки) формируется при введении 10 микобактерий, крупный очаг — 10 , каверна — 108 микобактерий.
Выделение двух последовательных периодов туберкулеза — первичного и вторичного — находит отражение и в особенностях патоморфологической картины.
В первичный период туберкулеза поражается в большей степени лимфатическая система, в связи с чем постоянно обнаруживается частичный или тотальный казеоз лимфатических узлов. В результате бактериемии, характерной для этого периода, в легких и других органах определяются гематогенные очаги отсева.
Типичным для морфологических изменений при первичном туберкулезе является наличие обширных перифокальных реакций вокруг основного воспалительного очага (первичного легочного очага, внутригрудного аденита), распространенных параспецифических реакций в виде лимфоидных и лимфогистиоцитарных узелков и инфильтратов, пролиферации макрофагов в легких, печени, сердце и других органах.
После первичного туберкулеза может возникнуть форма туберкулезного поражения (послепервичный туберкулез), проявляющаяся распространенной гематогенной или лимфогенной диссеминацией. В легких обнаруживаются очаги, чаще в виде продуктивной воспалительной реакции.
Как при остром, так и при хроническом течении диссеминированного туберкулеза наряду с очагами присутствуют диффузные васкулиты и лимфангиты, которые формируют в патоморфологическом плане интерстициальный сетчатый склероз.
Диссеминированный туберкулез патогенетически связан или с прогрессированием первичной туберкулезной инфекции, или с реактивацией послепервичных очагов. При прогрессирующем течении диссеминированный туберкулез теряет характерную для него особенность — распространяться гематогенным и лимфогенным путем, приобретая черты вторичного туберкулеза.
Вторичный туберкулез, его возникновение и развитие связаны прежде всего с бронхогенным распространением туберкулезной инфекции при наличии остаточных послепервичных очагов (кальцинированные лимфатические узлы, очаги-отсевы). Развиваясь в организме, воспалительный процесс приобретает характер органного поражения в виде очага, инфильтрата, каверны без вовлечения в процесс лимфатических узлов. Вторичный туберкулез (в большинстве случаев) — это туберкулез легких.
Инфицирование МБТ сниженной вирулентности (L-формами) может вызвать воспалительные реакции в виде пролиферации ретикулогистиоцитарных, лимфоидных клеток и макрофагов в легких и лимфатических узлах.
В связи с отсутствием характерных для туберкулеза эпителиоидно-клеточных реакций и казеоза такие реакции можно рассматривать как параспецифические, они обычно наблюдаются при первичном туберкулезе.
Наличие при туберкулезе перифокальной реакции отражает экссудативную фазу воспаления и морфологически представлено зоной экссудации в виде отека, полнокровия сосудов и лимфоцитарной инфильтрации, а также единичными туберкулезными гранулемами.
1996